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doi: 10.1157/13110477

Transportadores de sodio y aquaporinas: ¿futuros biomarcadores renales?

Sodium transporters and aquaporins: future renal biomarkers?

Cristina Esteva-Font a, Roser Torra Balcells b, Patricia Fernández-Llama b

a Laboratorio de Biología Molecular. Universitat Autònoma de Barcelona (UAB). Barcelona. España.
b Servicio de Nefrología. Fundació Puigvert. Universitat Autònoma de Barcelona (UAB). Barcelona. España.

Palabras Clave

Biomarcadores urinarios. Aquaporina-2. Reabsorción tubular.

Keywords

Urinary biomarkers. Aquaporin-2. Renal reabsorption.

Resumen

En la reabsorción tubular de sodio y agua están implicados los transportadores renales de sodio y los canales de agua o aquaporinas, que se localizan en las membranas apicales y basolaterales de las células epiteliales a lo largo de los túbulos renales. Los principales transportadores de sodio y canales de agua apicales situados a lo largo de la nefrona son: el intercambiador sodio-protones tipo 3 (NHE-3), que reabsorbe la mayoría del sodio procedente del filtrado glomerular, el cotransportador sodio-fosfato tipo II (NaPiII) y la aquaporina-1, todos ellos localizados en el túbulo proximal; el cotransportador de sodio-potasio-2 cloros (NKCC2), clave en la reabsorción de sodio en la rama gruesa del asa de Henle; el cotransportador sodio-cloro (NCC) en el túbulo distal y el canal epitelial de sodio (ENaC) y la aquaporina-2, ubicados en el túbulo colector. Hay varios estudios experimentales en los que se ha puesto de manifiesto el papel de estas proteínas en determinadas enfermedades asociadas a trastornos en el balance hidrosalino. En humanos, la orina es la fuente ideal para la obtención no invasiva de biomarcadores útiles en el diagnóstico y el seguimiento de enfermedades renales. Así, proteínas de localización apical, como algunos transportadores renales de sodio o aquaporinas que se excretan a la luz tubular, pueden detectarse en orina y podrían resultar biomarcadores de determinados trastornos en el balance hidrosalino. En la actualidad se está realizando numerosos trabajos en patología humana para definir mejor el papel de estas proteínas en la clínica.

Artículo

El riñón interviene en numerosos mecanismos vitales para el organismo como la regulación de la homeostasis de los fluidos corporales. Esta regulación se realiza principalmente mediante el equilibrio hidrosalino por el control de la excreción de sodio y agua por el riñón. Cada riñón está formado por aproximadamente un millón de nefronas, que son las unidades funcionales del riñón. La nefrona se forma por la estrecha relación anatómica y funcional del glomérulo (un vaso renal especializado) y el túbulo. El túbulo renal consta de distintos tramos en los que se reabsorbe una proporción determinada de sodio y agua procedente del ultrafiltrado glomerular (fig. 1). En la reabsorción tubular de sodio y agua están implicados los transportadores renales de sodio y los canales de agua o aquaporinas, que se localizan en la membrana apical y basolateral de las células epiteliales a lo largo de los túbulos renales. Numerosos trabajos en modelos experimentales de trastornos en la dinámica renal del sodio y el agua, como el síndrome nefrótico o la cirrosis hepática, han puesto de manifiesto la importancia de estas proteínas en la fisiopatología de estos trastornos1. McKee et al2 detectaron por primera vez algunos canales de agua y transportadores de sodio en la orina. Únicamente se localizan en la orina los transportadores ubicados en la membrana apical de las células tubulares, es decir, los que están en contacto con la luz tubular. Recientemente, Pisitkun et al3 han caracterizado una vía de secreción tubular de proteínas de membrana apical que permite la cuantificación de estas proteínas mediante técnicas de inmunodetección, como el inmunoblot, el dot blot o el enzimoinmunoanálisis. Hasta la fecha se desconoce el papel que podría desempeñar la mayoría de estos transportadores de sodio y aquaporinas en la patología humana.

Fig. 1. Reabsorción de sodio y agua en los distintos segmentos del túbulo renal.

*La reabsorción de agua en el túbulo distal y colector depende de la concentración de vasopresina.

A continuación se revisarán los principales transportadores de sodio y canales de agua de localización apical a lo largo del túbulo renal (fig. 2). Se describirá brevemente su localización, fisiología y fisiopatología, así como los diferentes inhibidores de estas proteínas. En la parte final de la revisión se comentan estudios sobre la excreción urinaria de estas proteínas en varias enfermedades en humanos.

Fig. 2. Distribución de los transportadores renales de sodio (líneas continuas) y las aquaporinas (líneas discontinuas) localizadas en la membrana apical.

NHE-3: intercambiador sodio-protones tipo 3; NaPiII: cotransportador sodio-fosfato tipo II; NKCC2: cotransportador de sodio-potasio-2 cloros; NCC: cotransportador sodio-cloro; ENaC: canal epitelial de sodio.



Transportadores de sodio y canales de agua apicales

En el tramo proximal:

Intercambiador sodio/protones de tipo 3 (NHE-3)

Se localiza principalmente en la membrana apical de las células epiteliales del túbulo proximal, donde realiza el intercambio de sodio-protones. En este tramo se reabsorbe cerca del 70% del sodio que proviene del filtrado glomerular (fig. 1).

Fisiología. Una de las vías de regulación de la actividad del NHE-3 es la fosforilación. Hay una serie de factores reguladores del NHE-3 (NHE-3 regulator factor: NHERF) necesarios para la modulación de la actividad de este transportador. Una amplia variedad de hormonas y parámetros fisiológicos, como el pH luminal, intervienen en la activación e inhibición de la actividad del NHE-3. Así, la angiotensina II favorece un incremento de la abundancia de este transportador en la membrana apical de las células epiteliales tubulares, aumentando la reabsorción de sodio a nivel proximal, mientras que hormonas como la dopamina o la paratiroidea inhiben la actividad del NHE-34-7.

Fisiopatología. En humanos no se han descrito alteraciones en este transportador. Los ratones deficientes en el gen nhe-3 presentan una gran disminución de la reabsorción de carbonato (HCO3­) que lleva a una alcalinización del espacio luminal. Sin embargo, estas ratas sólo presentan diarrea, por lo que se cree que la disminución de la reabsorción de sodio a nivel proximal sería compensada en otros tramos del túbulo8.

Inhibidores. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica bloquean este transportador. Además, el polisacárido manitol actúa como un diurético osmótico, al inhibir la reabsorción de sodio y agua en el túbulo proximal.

Cotransportador sodio-fosfato tipo II (NaPiII)

Participa, junto con el intercambiador NHE-3, en la reabsorción proximal de sodio.

Fisiología. Factores como la ingesta de fosfato en la dieta o las hormonas paratiroidea y dopamina favorecen la degradación de este cotransportador9.

Fisiopatología. Se han descrito mutaciones en este transportador que causan una pérdida renal de fosfato que conlleva la aparición de hipofosfatemia10.

Inhibidores. Los diuréticos proximales bloquean de forma indirecta este transportador.

Aquaporina-1

Este canal de agua se localiza en células endoteliales y epiteliales de riñón, córnea, peritoneo o pleura. En el riñón, la aquaporina-1 se ubica en la membrana apical y basolateral de las células epiteliales del túbulo proximal y de la rama delgada descendente del asa de Henle, donde facilita la reabsorción de agua en el proceso de multiplicación a contracorriente. Por otro lado, este canal parece facilitar la migración celular mediante un mecanismo que favorece el transporte de agua a través del lamelopodio o expansiones celulares. Se ha postulado que este mecanismo podría actuar facilitando la regeneración celular cuando se producen fenómenos de necrosis tubular.

Fisiología. La regulación renal de este canal de agua es poco conocida.

Fisiopatología. Se han descrito mutaciones en la aquaporina-1 en individuos que aparentemente mostraban un fenotipo normal. Sin embargo, cuando se les restringía la ingesta de agua presentaban una disminución en la capacidad para concentrar la orina11.

Inhibidores. Se desconoce por el momento si hay bloqueadores específicos para este canal.

En la rama gruesa ascendente del asa de Henle:

Cotransportador de sodio-potasio-2cloros (NKCC2)

Se encuentra en la membrana apical de las células epiteliales de la rama gruesa ascendente del asa de Henle. En este tramo, que se caracteriza por ser impermeable al agua, se reabsorbe entre un 20 y un 30% del sodio proveniente del filtrado glomerular (fig. 1). El NKCC2 realiza el cotransporte de sodio, cloro y potasio desde el lumen hacia el interior de la célula.

Fisiología. Distintas hormonas regulan la expresión y la actividad de este transportador. Se produce un aumento en la reabsorción de sodio en la rama ascendente del asa de Henle cuando aumenta la expresión apical del NKCC2, por ejemplo mediante la acción de la angiotensina II4, o cuando el NKCC2 incrementa su actividad por la acción de la vasopresina o de la hormona paratiroidea12,13. Por otro lado, se produce una disminución de la reabsorción de sodio a este nivel por la acción de la prostaglandina E2 o del óxido nítrico, que disminuyen la actividad de este cotransportador14,15.

Fisiopatología. Hay varias mutaciones que se han descrito en el gen NKCC2 que producen una pérdida de función de la proteína, causando el síndrome de Bartter16. Este síndrome se caracteriza por una gran pérdida de sal en la orina y por hipotensión17. Varios estudios apuntan a una asociación entre el aumento de la actividad de este transportador y la hipertensión18.

Inhibidores. Los diuréticos de asa: furosemida, torasemida y bumetanida son los antagonistas más conocidos de este transportador.

En el túbulo distal:

Cotransportador sodio-cloro (NCC)

Se sitúa en la membrana apical de las células del túbulo distal, donde se produce una reabsorción del 5 al 10% del sodio que proviene del filtrado glomerular (fig. 1).

Fisiología. En su regulación interviene una cascada de proteínas de la familia de las serina-treonina (sin lisina) cinasas (with no lysine [K]: WNK). Las hormonas aldosterona, estradiol y vasopresina aumentan la cantidad de NCC en la membrana apical de las células del túbulo distal favoreciendo así un incremento en la reabsorción de sodio a este nivel19-21.

Fisiopatología. En el síndrome de Gitelman se han descrito mutaciones en los genes que codifican para el NCC y las WNK cinasas que causan la inactivación de este cotransportador22. Hipotensión, hipocalemia y alcalosis metabólica son algunos de los síntomas clínicos que caracterizan este síndrome. Por otro lado, se han descrito mutaciones en los genes de las WNK cinasas que alteran la actividad de las proteínas que codifican, lo que da lugar a una hiperactividad del NCC (síndrome de Gordon o seudohipoaldosteronismo de tipo II: PHA-II)23. En este caso se manifiestan hipertensión, hipercalemia y acidosis metabólica.

Inhibidores. Las tiacidas son los antagonistas por excelencia de este transportador.

En el túbulo colector:

Canal epitelial de sodio (ENaC)

Este canal está formado por tres subunidades: alfa, beta y gamma. Se ubica en la membrana apical de las células epiteliales del túbulo colector, donde se reabsorbe entre un 3 y un 5% del sodio que proviene del filtrado glomerular (fig. 1).

Fisiología. La aldosterona, la insulina y la vasopresina favorecen la reabsorción de sodio a través del canal epitelial de sodio en el túbulo colector21,24.

Fisiopatología. Se han descrito mutaciones en las subunidades beta y gamma del canal epitelial de sodio que producen un aumento de la actividad de ENaC y causan el síndrome de Liddle, que es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por hipertensión y alcalosis metabólica25. Se han descrito mutaciones en todas las subunidades de ENaC que causan el seudohipoaldosteronismo tipo I (PHA-I)26. Esta enfermedad se caracteriza por hipotensión secundaria a una disminución en la reabsorción de sodio en el túbulo colector27.

Inhibidores. La amilorida o el triamtereno son algunos de los inhibidores de este transportador.

Aquaporina-2

Esta aquaporina se encuentra exclusivamente en las células principales del túbulo colector, concretamente en la membrana apical y en vesículas intracitoplasmáticas.

Fisiología. Este canal está regulado principalmente por la hormona vasopresina28. El aumento de la permeabilidad al agua del túbulo colector mediado por la vasopresina se regula de dos formas: a corto y a largo plazo. La regulación a corto plazo sucede rápidamente como respuesta a la acción de la vasopresina. Ésta favorece el aumento de la aquaporina-2 en la membrana apical mediante exocitosis y fusión con la membrana plasmática de las vesículas internas que contienen estos canales29,30. La regulación a largo plazo tiene lugar cuando se mantienen altos los valores de vasopresina durante un período prolongado; así se estimula la síntesis de nueva proteína29,30. Por otra parte, la prostaglandina E2 tiene un efecto contrario al de la hormona antidiurética, de forma que disminuye la permeabilidad del tubo colector31.

Fisiopatología. Mutaciones localizadas en el extremo carboxiterminal de la aquaporina-2 causan la forma dominante de la diabetes insípida nefrogénica32. Se produce una disminución de la permeabilidad al agua del túbulo colector por la aquaporina-2 mutada que, en los individuos que tienen esta enfermedad, causa una elevada poliuria acompañada de polidipsia33.

Inhibidores. Los antagonistas de los receptores de la vasopresina de tipo 2 (V2R: vasopressin-2 receptor), o acuaréticos, son los antagonistas que se conocen de este canal de agua. Actúan bloqueando la acción de la hormona antidiurética, de forma que indirectamente se inhibe la síntesis de la aquaporina-2. El litio también produce una disminución de la expresión de este canal. En este caso se altera la vía de síntesis de la aquaporina-2.

En la tabla 1 se muestra la localización y los inhibidores de los transportadores renales de sodio y canales de agua que acabamos de describir, así como algunas de las enfermedades relacionadas con sus alteraciones.

Biomarcadores renales

El estudio de proteínas renales en humanos se ha visto siempre limitado por la dificultad en la obtención de biopsias de riñón. La orina es la fuente ideal para la obtención no invasiva de biomarcadores útiles en el diagnóstico y el seguimiento de enfermedades renales. El riñón excreta proteínas de la membrana plasmática apical de las células epiteliales renales, lo que indica que el análisis de la orina podría ofrecernos información sobre el estado de esta fracción de la membrana. Las nuevas estrategias, como el estudio del proteoma urinario, pueden llevar al descubrimiento de futuros biomarcadores para distintas enfermedades renales. El estudio en orina de proteínas renales ya conocidas, como los transportadores de sodio o canales de agua, así como de proteínas identificadas en estudios de proteómica urinaria, puede ayudar a identificar mejor las enfermedades e incluso orientar sobre su tratamiento.

Desde hace algunos años se está realizando estudios en humanos en que se investiga la excreción urinaria de aquaporinas. Los principales trabajos se centran en trastornos como la insuficiencia renal aguda, la diabetes insípida nefrogénica, la enuresis nocturna monosintomática, la cirrosis hepática o la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, hasta el momento prácticamente no hay estudios en los que se investigue el papel de la excreción renal de los transportadores de sodio en orina en estas enfermedades, lo cual sería de gran interés para profundizar en los mecanismos fisiopatológicos que las caracterizan.

Insuficiencia renal aguda

La insuficiencia renal aguda se caracteriza por un deterioro rápido de la función renal. Se produce una disminución del filtrado glomerular que conlleva una retención de agua e iones, como el sodio o el potasio. También suele caracterizarse por una disminución del volumen urinario. Du Cheyron et al34 observaron un incremento de la excreción urinaria de NHE-3 a medida que aumentaba el daño tubular en la insuficiencia renal aguda, por lo cual este transportador podría resultar un nuevo biomarcador no invasivo de daño renal tubular.

Diabetes insípida nefrogénica

La diabetes insípida nefrogénica está causada por la incapacidad del riñón para concentrar la orina en respuesta a la acción de la hormona antidiurética. Se han realizado varios trabajos en los que se ha estudiado la excreción urinaria de aquaporina-2 en pacientes con esta enfermedad. En los primeros trabajos que se realizaron se observó una disminución de la aquaporina-2 en la orina de los pacientes. El decremento de la expresión de este canal reduce la permeabilidad del túbulo colector, favoreciendo de esta forma la poliuria observada en estos pacientes. En estos casos puede haber varias causas: a) hay mutaciones en el receptor V2R que disminuyen su funcionalidad y, en consecuencia, se produce una disminución de la aquaporina-2 en la membrana apical; b) hay descritas varias mutaciones en el gen de la aquaporina-2 que producen una disminución de la síntesis de esta proteína funcional, y c) alteraciones en la vía de translocación de la aquaporina-2 vesicular hacia la membrana apical de las células tubulares también producen un decremento de la excreción urinaria de este canal de agua35,36. En algunos individuos se ha observado aumentada la excreción urinaria de aquaporina-2. Estos pacientes tienen la aquaporina-2 no funcional, por lo que, a pesar de tener incrementada la excreción de esta proteína, no aumenta la reabsorción de agua en el túbulo colector. Aparte de la excreción en orina de aquaporina-2, Deen et al37 estudiaron la excreción urinaria de aquaporina-1, y observaron que estaba incrementada en algunos pacientes37. Este hecho indicaba un incremento compensatorio de la reabsorción de agua a nivel proximal en estos pacientes.

Enuresis nocturna monosintomática

La enuresis nocturna monosintomática se caracteriza por episodios de escape de orina durante el sueño, principalmente en niños. En algunos pacientes se ha observado una falta del ritmo circadiano en la producción de vasopresina que dificulta el mecanismo de concentración de la orina38. El tratamiento con un análogo de la vasopresina, DDAVP (1-desamino-8-D-arginina vasopresina), mejora la sintomatología en la mayoría de los casos. Se ha realizado estudios en que se ha detectado una disminución en la excreción de aquaporina-2 en la orina nocturna de los pacientes con enuresis respecto a los controles39. Este decremento de aquaporina-2 produce una disminución de la permeabilidad del túbulo colector y, por consiguiente, un aumento de la poliuria en estos individuos. Además, después del tratamiento con DDAVP se ha observado una normalización de la excreción de aquaporina-2 en la mayoría de estos pacientes, coincidiendo con la desaparición de la clínica. Por lo tanto, el aumento de los valores de aquaporina-2 en el túbulo colector disminuye la poliuria observada en estos individuos39. En los pacientes que no responden al tratamiento con DDAVP parece que interviene un mecanismo distinto del de la vía vasopresina-aquaporina-2, sin que hasta este momento haya sido estudiado.

Cirrosis hepática

La cirrosis hepática se asocia a alteraciones en la regulación del metabolismo hidrosalino. Hasta el momento hay algunos estudios en los que se ha investigado la excreción urinaria de aquaporina-2 en pacientes con cirrosis hepática40-42. Los resultados obtenidos son discordantes. Pedersen et al40 no observaron cambios en la excreción urinaria de aquaporina-2, mientras que Ivarsen et al41 detectaron un incremento de la aquaporina-2 urinaria en el grupo de pacientes cirróticos que estudiaron. Este aumento de la aquaporina-2 podría estar contribuyendo en la retención de agua observada en los pacientes cirróticos. En nuestro laboratorio hemos realizado un estudio en pacientes con cirrosis hepática en diferentes fases: sin ascitis, con ascitis y pacientes con síndrome hepatorrenal. Hemos observado una disminución progresiva de la excreción de aquaporina-2 a medida que aumentaba la gravedad de la enfermedad42. El decremento de aquaporina-2 estaría favoreciendo la excreción de agua, hecho que podría representar un mecanismo compensatorio como respuesta a la expansión del volumen extracelular observado en los pacientes cirróticos. La inclusión de pacientes en tratamiento con diuréticos o la clasificación de los pacientes cirróticos en subgrupos con la escala de Child-Pugh podrían explicar las diferencias observadas en los distintos estudios.

Insuficiencia cardíaca congestiva

En la insuficiencia cardíaca congestiva el corazón disminuye su capacidad para bombear la sangre. Pedersen et al40 observaron un aumento en la excreción urinaria de aquaporina-2 en pacientes con esta enfermedad. En otros estudios también se detectó una mayor excreción de este canal de agua en la orina de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva respecto a los controles43,44. El incremento de aquaporina-2 estaría facilitando la reabsorción de agua en el túbulo colector y, de esta forma, se favorecería la retención de agua observada en estos pacientes.

Conclusiones

La posibilidad de detectar transportadores renales de sodio y canales de agua en la orina abre las puertas a un nuevo tipo de abordaje para el estudio de enfermedades con alteraciones en el balance hidrosalino. Hasta el momento, los trabajos que se han realizado en humanos son escasos y se han centrado principalmente en el estudio de proteínas que se detectaban relativamente bien en orina como las aquaporinas y el NHE-3. La importancia de este tipo de trabajos radica no sólo en profundizar en la fisiopatología de estos trastornos en el hombre de una forma no invasiva, sino también en las posibilidades terapéuticas que se pueden derivar de estos estudios, como el diagnóstico precoz de algunas enfermedades renales, su progresión o la predicción de la respuesta a un determinado tratamiento, entre otras. Además, los nuevos enfoques para el estudio del proteoma urinario, como el análisis de las proteínas mediante técnicas de espectrometría de masas, pueden permitir el descubrimiento de otros biomarcadores de enfermedad renal.

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