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SCImago Journal & Country Rank
doi: 10.1157/13100563

Utilidad del rituximab en el tratamiento de pacientes con enfermedades sistémicas autoinmunitarias

Rituximab for treatment of patients with systemic autoimmune diseases

Francisco José García Hernández a, Celia Ocaña Medina a, Rocío González León a, Rocío Garrido Rasco a, Regina Colorado Bonilla a, María Jesús Castillo Palma a, Julio Sánchez Román a

a Servicio de Medicina Interna. Unidad de Colagenosis e Hipertensión Pulmonar. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla. España.

Palabras Clave

Lupus eritematoso sistémico. Granulomatosis de Wegener. Rituximab.

Keywords

Systemic lupus erythematosus. Wegener's granulomatosis. Rituximab.

Resumen

Fundamento y objetivo: Evaluar la utilidad del rituximab en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias sistémicas refractarias a otros tratamientos. Pacientes y método: Se ha realizado un estudio prospectivo de 12 pacientes: 7 con lupus eritematoso sistémico (LES), 4 con granulomatosis de Wegener (GW) y 1 con conectivopatía de superposición y trombocitopenia autoinmunitaria. Se administraron 4 dosis semanales de rituximab y 2 quincenales de ciclofosfamida, además de glucocorticoides y otros inmunodepresores según se estimó necesario en cada caso. Resultados: El tiempo de seguimiento medio tras finalizar el tratamiento con rituximab fue de 12,8 meses para los pacientes con LES y de 12,3 para los pacientes con GW. Entre los casos de LES, la proteinuria se redujo por debajo de 1 g al día en 5 pacientes (83%), con mejoría paralela evidente en el sedimento urinario. La serositis se resolvió en los 2 casos. Un paciente requirió 3 ciclos de tratamiento antes de obtener una respuesta adecuada y otro requirió un segundo ciclo por recaída. Sólo un paciente con GW tuvo una respuesta favorable. El paciente tratado por trombocitopenia autoinmunitaria tuvo una respuesta favorable, sin recurrencias, y además sus valores de creatincinasa tendieron a normalizarse. Hubo 2 acontecimientos adversos graves (insuficiencia renal terminal y colitis grave en una paciente con LES, y fallecimiento de un paciente con GW), que no se atribuyeron directamente al rituximab. Los valores de inmunoglobulinas no se modificaron sustancialmente. No hubo reacciones infusionales ni infecciones asociadas. Conclusiones: El rituximab resultó útil en pacientes con LES resistente a otros inmunodepresores. Por el contrario, su eficacia en la GW resultó limitada. La respuesta de la trombocitopenia fue completa y mantenida.

Artículo

Las enfermedades autoinmunitarias sistémicas son un grupo heterogéneo de procesos con una base etiopatogénica común: la disregulación del sistema inmunológico. Su pronóstico mejoró sensiblemente con la introducción de los glucocorticoides y los inmunodepresores clásicos (azatioprina y ciclofosfamida). Sin embargo, estos fármacos pueden tener efectos adversos graves y algunos pacientes no responden adecuadamente a ellos. Medicamentos como la ciclosporina, las inmunoglobulinas y el micofenolato de mofetilo (MF) representan nuevas opciones. Actualmente los denominados «tratamientos biológicos» están en pleno desarrollo. Sus representantes más conocidos son los agentes bloqueadores del factor de necrosis tumoral. Dentro de los tratamientos biológicos se encuadra el rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, una molécula expresada exclusivamente por los linfocitos B1. Se ha ensayado en varias enfermedades autoinmunitarias, como la anemia hemolítica, la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), el lupus eritematoso sistémico (LES), la dermatomiositis y las vasculitis. Los resultados obtenidos en casos aislados o en series cortas de pacientes son esperanzadores. Comunicamos nuestra experiencia con rituximab en el tratamiento de una serie de pacientes con enfermedades autoinmunitarias sistémicas que no habían respondido a otros tratamientos.

Pacientes y método

Se ha realizado un estudio prospectivo en una cohorte de 12 pacientes con enfermedades sistémicas autoinmunitarias refractarias al tratamiento inmunodepresor convencional, controlados por una unidad especializada de un hospital de tercer nivel: 7 con LES, 4 con granulomatosis de Wegener (GW) y uno con síndrome de superposición (esclerodermia, miopatía inflamatoria y PTI). En todos los casos el diagnóstico se ajustó a los criterios aceptados por la comunidad internacional2-5. El esquema de tratamiento consistió en la administración de un ciclo de rituximab, que incluyó 4 infusiones semanales a dosis de 375 mg/m2 cada una (los días 0, 7, 14 y 21), asociadas a ciclofosfamida por vía intravenosa (i.v.; 750 mg los días 2 y 16) y glucocorticoides (deflazacort a dosis de 60 mg/día durante 2-3 meses, y posterior ajuste de dosis según la evolución en cada caso). Antes de cada dosis de rituximab se administraron 5 mg i.v. de dexclorfeniramina, 1 g i.v. de paracetamol y una dosis extra de glucocorticoides (60 mg i.v. de metilprednisolona) como premedicación para prevenir reacciones infusionales. En todos los casos se solicitó la autorización para la administración de rituximab como medicación de uso compasivo, con el consentimiento informado del paciente.

Se evaluaron la evolución clínica y la tolerancia al tratamiento en todos los pacientes antes de la administración de cada dosis de rituximab y, de forma protocolizada, en situación basal y 1, 3, 6 y 12 meses tras la finalización del tratamiento con rituximab. Además, se controló a todos los pacientes con la periodicidad requerida en cada caso, habitualmente mensual. El protocolo de evaluación incluyó revisión de la historia clínica, valoración evolutiva y del tratamiento, exámenes complementarios, puntuación de los índices de actividad (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index [SLEDAI] en el LES y Birmingham Vasculitis Activity Score Modified for Wegener's Granulomatosis [BVAS/WG] en la GW) y recogida de posibles efectos adversos. Los exámenes complementarios incluyeron hemograma, urea, creatinina, enzimas hepáticas, proteinograma, inmunoglobulinas, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva y estudio elemental de orina, en todos los casos, y otras determinaciones indicadas según el diagnóstico y la afección orgánica en cada paciente: complemento en el caso de LES; anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA) en el caso de la GW; sedimento urinario y proteinuria de 24 h cuando había nefritis; creatincinasa en la miopatía; radiografía torácica con o sin tomografía computarizada (TC) de tórax en la afección pulmonar, pleuritis o pericarditis; ecografía abdominal cuando se detectó ascitis, y TC de laringe y examen otorrinolaringológico en caso de estenosis subglótica.

Se evaluó la eficacia del rituximab en función de la evolución de las manifestaciones clínicas para las que se estableció la indicación y de los índices de actividad. Se definió la remisión de la nefritis como normalización de las cifras de creatinina y de albúmina en suero y del sedimento urinario, con proteinuria de 24 h inferior a 1 g. Se consideró remisión de la trombocitopenia cuando el recuento de plaquetas superó la cifra de 100 * 109/l. En caso de serositis, vasculitis peritoneal, miopatía, inflamación pulmonar, estenosis subglótica y lesiones cutaneomucosas se definió la remisión como desaparición de las alteraciones características.

En el análisis estadístico se empleó, cuando fue preciso, el test de la t de Student para muestras apareadas, y se consideró significativo un valor de p menor de 0,05.

Resultados

Lupus eritematoso sistémico

Se trató a 7 pacientes (4 mujeres y 3 varones) con una edad media de 30 años (extremos: 20-42) y un tiempo medio de evolución de 10 años (extremos: 2-22). En todos se estableció la indicación de tratamiento por nefritis y en 2 de ellos, además, por serositis asociada. La nefritis era recurrente en 5 casos. Cuatro pacientes presentaban alteraciones renales desde hacía más de 2 años. La serositis era secundaria a vasculitis peritoneal en una paciente, según se demostró mediante biopsia. Todos habían recibido glucocorticoides (al menos 3 pulsos de 1 g de metilprednisolona y, posteriormente, 60 mg de deflazacort por vía oral, con ajuste posterior de dosis según la situación clínica) y ciclofosfamida (pulsos de 750 mg i.v., en ciclos únicos o múltiples ­hasta 3 ciclos­ de 6 dosis mensuales, seguidas por otras 6 trimestrales y, a veces, antecedidas por 6 pulsos quincenales de 500 mg, según la gravedad de las alteraciones clínicas y analíticas; el tiempo medio de tratamiento fue de 36 meses y la dosis media acumulada de 19 g). Seis se habían tratado con MF (entre 1 y 2 g día, según tolerancia, durante un tiempo medio de 33 meses), uno con inmunoglobulinas i.v. (un ciclo de 300 mg/kg día durante 3 días consecutivos) y uno con azatioprina (100 mg/día durante 12 meses). Estos datos se resumen en la tabla 1.

La primera paciente en que se ensayó el rituximab se trató fuera del protocolo de seguimiento descrito. Tenía 42 años, se había tratado con glucocorticoides y ciclofosfamida sin respuesta favorable, y tomaba MF desde hacía 2 años. A pesar de ello, mantenía una insuficiencia renal moderada (creatinina: 2,5 mg/dl), proteinuria nefrótica intensa (10 g/día) y anemia de proceso crónico que interfería con su actividad normal. Justo tras finalizar la administración de rituximab experimentó un deterioro rápido de la función renal y desarrolló insuficiencia renal terminal, por la que precisó hemodiálisis de forma definitiva.

En los otros 6 pacientes el seguimiento se ajustó al protocolo descrito. Se les administraron 9 ciclos de rituximab. Un paciente recibió 3 ciclos, con un intervalo de 4 meses entre cada uno de ellos; otro paciente recibió 2 ciclos, con un intervalo de 11 meses entre ambos, y el resto de pacientes recibió sólo un ciclo. Los nuevos ciclos de rituximab fueron idénticos a los iniciales en todos los casos. El tiempo de seguimiento medio tras finalizar el tratamiento con rituximab fue de 12,8 meses (extremos: 12-15). La proteinuria de 24 h se redujo por debajo de 1 g en 5 pacientes (83,3%). Un mes después del tratamiento, se había reducido más del 50% en 3 casos y normaliza do en uno. Aunque el sedimento urinario mantenía alteraciones en 5 pacientes, éstas eran menos intensas que al inicio del tratamiento en todos los casos, y la diferencia tendía a ser estadísticamente significativa (p = 0,085 para la hematuria y 0,081 para la leucocituria). La serositis se resolvió en los 2 pacientes que la presentaban al comenzar el tratamiento (100%).

El valor medio (desviación estándar) de la puntuación SLEDAI era de 17,6 (8,1), y al final del seguimiento, de 9,8 (6,4), diferencia que tendía a ser significativa (p = 0,065). La puntuación SLEDAI se redujo en 4 pacientes, se mantuvo en uno y aumentó discretamente en el otro.

Por persistencia de las alteraciones renales se añadió MF a 4 pacientes entre uno y 5 meses después de la administración del rituximab. Uno de ellos no lo había tomado previamente y su proteinuria ya se había reducido más del 50% con el rituximab. Su introducción se acompañó de reducción de la proteinuria por debajo del umbral preestablecido al final del seguimiento. Los otros 3 ya lo habían recibido antes de la administración del rituximab sin que remitieran las alteraciones renales. En un caso, el tratamiento con MF se siguió de normalización progresiva de la proteinuria, también tras una reducción previa de ésta en más del 50% en respuesta al rituximab. En esta paciente se había practicado una biopsia renal durante el primer brote de nefritis, con resultado de glomerulonefritis tipo IV. Los otros 2 pacientes mantuvieron una proteinuria de carácter nefrótico. Se hizo una biopsia renal a ambos para planificar el tratamiento más adecuado. En el primer caso los hallazgos fueron de nefritis lúpica clase III-C, con lesiones crónicas inactivas, por lo que no se insistió en la administración de rituximab. En el segundo, la biopsia era indicativa de nefritis lúpica, pero sin poder delimitar su grado por contener un número insuficiente de glomérulos. Este paciente había recibido ya 2 ciclos de rituximab (a los 0 y 4 meses). Tras administrarse un nuevo ciclo, 4 meses después del segundo, la proteinuria se redujo por debajo de 1 g/día.

Una paciente que inicialmente presentaba ascitis por vasculitis peritoneal tuvo un nuevo brote de actividad clínica, consistente en fiebre, lesiones cutáneas vasculíticas, recurrencia de la ascitis y pancitopenia, 11 meses tras la administración de rituximab. Se indicó un nuevo ciclo de éste y de nuevo se obtuvo un control clínico adecuado, que se mantenía 3 meses después.

Granulomatosis de Wegener

Se trató a 4 pacientes (3 varones y una mujer). Su edad media era de 44 años (extremos: 28-52) y el tiempo de evolución era inferior al año en todos los casos. La indicación de tratamiento fue estenosis subglótica grave en una paciente; lesiones cutáneas múltiples y extensas tipo pioderma gangrenoso en otro; inflamación pulmonar grave en otro, y afección del aparato respiratorio superior e inferior y del sistema nervioso central en el último. Todos habían recibido glucocorticoides (al menos 3 pulsos de 1 g de metilprednisolona, y posteriormente 60 mg de deflazacort por vía oral con ajuste de dosis según la situación clínica), 3 de ellos ciclofosfamida (6 pulsos quincenales de 500 mg i.v. el caso 1; 2 pulsos mensuales de 750 mg i.v. el caso 3, y 6 pulsos mensuales de 750 mg el caso 4) y uno ciclosporina (5 mg/día durante 4 meses). Estos datos se resumen en la tabla 2.

Cada paciente recibió un ciclo de rituximab. Un paciente falleció durante el ciclo de tratamiento tras recibir la tercera dosis. Tenía una afectación multisistémica extensa (aparato respiratorio, superior e inferior, y sistema nervioso central con tetraparesia, afasia y nivel de conciencia fluctuante) y sus secreciones bronquiales estaban colonizadas por una cepa de Acinetobacter sp. multirresistente, que se trató adecuadamente según antibiograma. No se pudo aclarar la causa del fallecimiento al no acceder sus familiares a la realización de la autopsia. En los otros 3 pacientes el tiempo de seguimiento medio tras finalizar el tratamiento con ritu ximab fue de 12,3 meses (extremos: 12-13). La primera paciente tenía una estenosis subglótica grave y tuvo que someterse a una traqueostomía por disnea, a pesar de administrarse rituximab. El segundo paciente no experimentó mejoría de las lesiones cutáneas tipo pioderma gangrenoso, muy extensas. En ambos casos se añadió durante la evolución etanercept, un fármaco con actividad antifactor de necrosis tumoral, que fue eficaz a dosis altas (50 mg; 2 veces en semana) sólo en el segundo caso. En este paciente volvió a ensayarse la ciclofosfamida i.v. previamente al tratamiento con etanercept, de nuevo sin éxito. El tercero, tratado por infiltrados pulmonares extensos con insuficiencia respiratoria, fue el único que experimentó una respuesta favorable al rituximab. Este paciente presentó, un año después de la administración de rituximab y tras permanecer más de 6 meses sin tratamiento, un nuevo brote de actividad, consistente en fiebre, conjuntivitis, artralgias, rinorrea mucosanguinolenta e infiltrados pulmonares múltiples. Su evolución fue de nuevo favorable, tras iniciarse tratamiento con glucocorticoides y ciclofosfamida i.v. La puntuación del índice de actividad BVAS/WG sólo fue favorable en respuesta al rituximab en este último caso.

Conectivopatía de superposición

Se trataba de una paciente de 20 años que 2 años antes había comenzado a notar astenia, artralgias, esclerodactilia, fenómeno de Raynaud, equimosis, gingivorragia, debilidad muscular en cinturas escapular y pelviana, disfagia, regurgitaciones, xerostomía y xeroftalmía. En los exámenes complementarios se comprobó que presentaba linfocitopenia, trombocitopenia grave, elevación de fermentos musculares con patrón miopático en el electromiograma, dismotilidad esofágica y patrón restrictivo en la espirometría con presión muscular inspiratoria disminuida; no se observaban alteraciones en la TC de tórax; los anticuerpos antinucleares fueron positivos, y los anticuerpos anticentrómero, anti-ADN y anti-ENA (extractable nuclear antigen), negativos (incluidos anti-Pm-Scl, anti-JO1 y anti-RNP). Se diagnosticó de conectivopatía de superposición, esclerodermia-polimiositis, con síndrome de Sjögren secundario y PTI. La trombocitopenia había sido refractaria al tratamiento con glucocorticoides (varios ciclos de 3 a 5 pulsos de 1 g de metilprednisolona, con posterior paso a 60 mg por vía oral de deflazacort con ajuste de dosis según respuesta), inmunoglobulinas (4 ciclos de 300 mg/kg de peso/día, 3 días consecutivos durante 4 meses, con un intervalo de tiempo variable entre ellos en función de las necesidades clínicas), danazol (200 mg/día durante 14 meses), ciclofosfamida (6 pulsos mensuales de 750 mg i.v.) y ciclosporina (5 mg/kg/día durante 12 meses). Por este motivo se indicó tratamiento con rituximab. Aunque la debilidad muscular había respondido bien al tratamiento en primera instancia, a la hora de iniciar el rituximab se constató una elevación importante, aunque asintomática, de los valores de creatincinasa (2.013 U/l). La respuesta al rituximab fue excelente, con normalización casi inmediata de la cifra de plaquetas, que se mantenía normal 12 meses después del tratamiento. Las cifras de creatincinasa se redujeron progresivamente y eran casi normales un año después de la administración de rituximab (314 U/l), con fuerza muscular conservada en todo momento.

Efectos adversos

En general la medicación fue muy bien tolerada. No se registraron reacciones de hipersensibilidad ni infecciones. No se realizó seguimiento de la cifra de linfocitos B, pero sí de los valores de inmunoglobulinas plasmáticas. Cuatro pacientes con LES tenían cifras basales bajas de inmunoglobulina G, y 2 de ellos también de inmunoglobulina M. Durante su seguimiento se mantuvieron estos valores sin variaciones reseñables. La inmunoglobulina M se redujo por debajo del límite normal en otra paciente con cifras basales normales (caso 3), en los meses 1, 3 y 6 post-rituximab, y se normalizó posteriormente. Entre los pacientes con GW no se detectaron alteraciones en los valores de inmunoglobulinas basales ni durante el seguimiento.

Como se describió anteriormente, una paciente con LES y otro con GW experimentaron problemas clínicos graves. La primera, con situación basal de insuficiencia renal moderada y proteinuria de rango nefrótico, experimentó un deterioro rápido de la función renal, con desarrollo final de insuficiencia renal terminal, justo tras finalizar la administración de rituximab. Además, en las semanas posteriores presentó una colitis grave, cuya causa no llegó a aclararse. Actualmente está en hemodiálisis y su situación clínica es buena. El segundo paciente presentaba una afectación multisistémica extensa, que abarcaba al aparato respiratorio superior e inferior y el sistema nervioso central, con daño neurológico grave. Falleció súbitamente, 3 días después de recibir la tercera dosis de rituximab, y la causa del fallecimiento tampoco pudo aclararse.

Discusión

El tratamiento de los pacientes con enfermedades sistémicas autoinmunitarias supone un reto, sobre todo en los casos refractarios al tratamiento convencional. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico, dirigido contra CD20, que provoca una depleción transitoria de linfocitos B1,6-13. La función de la molécula CD20 se desconoce. Su unión a un ligando afecta a la activación y diferenciación de los linfocitos B, pero no modula su expresión. Esto es importante para su uso como diana terapéutica. El aclaramiento de los linfocitos B por rituximab se produce por varios mecanismos: citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad dependiente de anticuerpos e inducción de apoptosis1,9-11. Los linfocitos B producen anticuerpos, pero tienen otras funciones muy importantes: son células presentadoras de antígenos muy eficientes, regulan la activación, diferenciación y anergia de los linfocitos T, y producen citocinas de gran relevancia en la reacción inflamatoria1,9,10.

Se ha aprobado el uso del rituximab para el tratamiento de linfomas de células B. La PTI fue la primera enfermedad autoinmunitaria en la que se obtuvieron resultados favorables14-16. En 2001 y 2002 se publicaron los primeros resultados favorables en pacientes con GW17 y LES18. Desde entonces se han sucedido las comunicaciones sobre el tratamiento con rituximab en pacientes con diversos procesos autoinmunitarios6,7,12,13,19-31. Los protocolos utilizados son variables, tanto en la dosis de rituximab como en la asociación de otras medicaciones. En el presente estudio se evaluó la eficacia del rituximab en el tratamiento de pacientes con enfermedades sistémicas autoinmunitarias, fundamentalmente LES con afección renal y GW con afección orgánica diversa pero grave en todos los casos.

La experiencia en el tratamiento del LES, y de la nefritis en particular, con rituximab es muy limitada. Las alteraciones cutaneoarticulares y la serositis responden habitualmente bien6,7,18,25. Leandro et al18 trataron con rituximab a 6 pacientes, 3 de ellos con nefritis. La respuesta fue favorable en 2, aunque presentaron sendas recurrencias a los 7 y 8 meses. Posteriormente los autores revisaron la respuesta al rituximab de estos 6 pacientes y 18 nuevos casos25. Describieron buenos resultados para todas las manifestaciones clínicas tratadas, entre ellas 17 nefritis lúpicas. El diseño del artículo, sin embargo, no permite extraer conclusiones profundas sobre la evolución particular de los casos con nefritis. Sfikakis et al7 consiguieron la remisión parcial en 8 de los 10 pacientes con nefritis lúpica proliferativa a los que administraron rituximab (80%). Luego 5 alcanzaron la remisión completa (50%). Ésta se mantenía en 4 casos un año después del tratamiento (40%) y hubo 3 recidivas (30%). Looney et al6 trataron a 18 pacientes con 3 esquemas diferentes de rituximab. De ellos, 7 tenían nefritis. Los autores no reflejan la evolución particular de las alteraciones renales tras rituximab; sólo destacan la estabilidad de los valores de creatinina y describen con detalle el curso favorable de un paciente con nefritis de clase IV. Gottenberg et al24 describieron su experiencia con rituximab en un grupo de pacientes con diversas enfermedades sistémicas autoinmunitarias, que incluía a 13 con LES. Cuatro tenían nefritis activa y 2 respondieron de modo favorable (50%), aunque presentaron recidiva a los 9 y 15 meses, respectivamente. Uno de los pacientes que no respondieron a rituximab falleció, circunstancia que se atribuyó a su enfermedad de base. Marks et al23 comunicaron su experiencia con rituximab en 7 pacientes con LES infantil, 6 de ellos con nefritis. Las alteraciones renales mejoraron en todos, aunque persistieron en alguna medida en la mayoría tras un tiempo medio de seguimiento de un año.

Nuestro grupo ya comunicó los resultados a corto plazo en esta misma serie de pacientes31. La valoración tras al menos un año de seguimiento confirma los buenos resultados iniciales. La creatinina se mantuvo en cifras similares a las basales en 6/7 pacientes (85,7%), siempre por debajo de 1,5 mg/dl. La excreción urinaria de proteínas se redujo por debajo del límite prefijado (1 g/día) en 5/7 pacientes (71,4%) y por debajo de 500 mg/día en 3 (42,8%). El sedimento urinario se normalizó en uno de ellos y continuó con alteraciones mínimas o leves en los otros 4. Estos resultados son más relevantes tras considerar el perfil de respuesta previa a otros tratamientos: la enfermedad fue refractaria o recurrente tras la administración de glucocorticoides y ciclofosfamida, y en todos los casos, menos uno, con MF. El resto de manifestaciones clínicas asociadas (serositis y vasculitis perito-neal) respondieron satisfactoriamente. El valor medio del índice SLEDAI se redujo de forma significativa. Conviene destacar un dato que no hemos visto referido previamente en la literatura médica: un paciente sin respuesta inicial a rituximab mejoró tras la administración del tercer ciclo de rituximab y se mantenía bien 3 meses después del último ciclo. En este sentido, no se conoce si hay un intervalo de tiempo tras el cual sea beneficioso repetir la administración de rituximab, bien para inducir la remisión, bien para mantenerla, o si el número de ciclos posibles a administrar podría limitarse por alguna circunstancia. Es posible que algunos pacientes necesiten una dosis mayor de rituximab o un tratamiento más prolongado para inducir la remisión. Este dato podría considerarse en estudios futuros. Resulta llamativo que una paciente evolucionara a insuficiencia renal terminal. Lambotte et al32 describieron el desarrollo de glomerulonefritis extracapilar poco después del tratamiento con rituximab. Es posible que tras retirar el MF a nuestra paciente el tratamiento empleado fuera insuficiente para controlar la actividad de la nefritis.

Se podría pensar que la mejoría de 3 pacientes estaría relacionada con la introducción de MF. Nosotros no lo creemos así. Aunque una paciente no lo había recibido previamente y puede plantearse una duda razonable, los otros 2 ya se habían tratado, sin éxito. Todos habían experimentado una reducción significativa de la proteinuria tras recibir rituximab. En todo caso, cabe preguntarse si el MF puede actuar sinérgicamente con el rituximab y resultar eficaz en pacientes con fracaso terapéutico previo.

Como en el LES, las series de pacientes con GW tratados con rituximab son cortas. Keogh et al26 trataron con rituximab a 11 pacientes con vasculitis asociada a ANCA y afectación orgánica diversa. Tras un seguimiento de 10 a 42 meses, todos estaban en remisión. El 54,5% precisó más de un ciclo de rituximab. Posteriormente estos mismos autores comunicaron los resultados de un estudio prospectivo sobre 10 pacientes, con resultados similares30. Eriksson27 trató con rituximab a 9 pacientes con vasculitis asociada a ANCA, 7 de ellos con GW y manifestaciones diversas. En todos se indujo la remisión, que fue completa en 8. Sólo 2 pacientes experimentaron una recaída, ambos con síntomas nasales únicamente. Por el contrario, Aries et al29 trataron a 8 pacientes, todos caracterizados por tener manifestaciones granulomatosas de la enfermedad. Sólo constataron algún grado de respuesta favorable en 3 casos, con remisión completa en 2. Nuestra experiencia, como la de Aries et al29 y a diferencia de la de los demás autores, no ha sido buena. Sólo un paciente respondió favorablemente. Aunque recayó 12 meses después, respondió al tratamiento convencional. Un paciente falleció durante el tratamiento, si bien su afectación era muy grave. Los otros 2 tenían alteraciones limitadas a un órgano o sistema y de carácter predominantemente granulomatoso (estenosis subglótica uno y lesiones cutáneas tipo pioderma el otro), circunstancia que pudo condicionar la respuesta al rituximab29.

Finalmente, la paciente tratada por trombocitopenia tuvo una magnífica respuesta, sin recaídas tras un año de seguimiento. Cabe destacar la evolución favorable de la miopatía, con tendencia paralela a la normalización de los valores de creatincinasa.

Hubo los 2 acontecimientos adversos graves ya descritos (desarrollo de insuficiencia renal terminal y posterior colitis grave no filiada en una paciente con LES, y fallecimiento de un paciente con GW), para los que no encontramos una relación directa con rituximab. Con el esquema de premedicación empleado no se apreciaron reacciones infusionales. Los valores de inmunoglobulinas no se modificaron de forma apreciable. No se desarrollaron infecciones oportunistas ni se documentaron otras infecciones.

En nuestra experiencia, el rituximab fue un medicamento útil para el tratamiento de pacientes con enfermedades autoinmunitarias sistémicas con manifestaciones clínicas resistentes. Dado su elevado coste, en la actualidad debe considerarse una medicación de segunda o tercera línea, y reservarse para casos con fracaso terapéutico de otros fármacos inmunodepresores.

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