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doi: 10.1157/13106129

Vacunas preventivas frente al virus del papiloma humano y cáncer de cérvix

Preventive vaccines against human papilloma virus and cervical cancer

Pere Fusté a, Ramon Carreras a, M Teresa López-Yarto a

a Servei Ginecologia i Obstetrícia. Hospital del Mar. IMAS. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.

Artículo

El cáncer de cérvix es un paradigma de lesión neoplásica tributaria de diagnóstico temprano. Las campañas de cribado basadas en la citología exfoliativa cervical en países desarrollados son la causa en buena parte del descenso observado en la prevalencia de esta enfermedad. En los próximos años, en el terreno de la prevención primaria, puede darse un nuevo paso, si cabe, más significativo y trascendente. La identificación de algunos tipos de virus del papiloma humano (VPH), los considerados «de riesgo oncológico», como causantes o facilitadores primarios del proceso de oncogenia, sin los cuales el cáncer cervical no es posible1, permite plantear la hipótesis de la vacunación frente a determinados VPH como estrategia plausible para la prevención primaria del carcinoma cervical y otras lesiones epiteliales asociadas al VPH, como los condilomas acuminados.

En la década de los años noventa del siglo pasado, una serie de estudios biológicos y experimentales demostraron la factibilidad de conseguir vacunas frente al VPH2-4. Desde un punto de vista teórico, las vacunas constituidas por proteínas que se asemejan a las de la cápside viral L1 y L2 son las idóneas para la prevención, mientras que las análogas a las oncoproteínas virales transformantes E6 y E7 son candidatas a inmunización activa (vacunas terapéuticas) en procesos neoplásicos (neoplasia intraepitelial cervical [CIN], cáncer) ya establecidos. Los pentámeros de L1 se autoensamblan espontáneamente para una conformación espacial semejante al virión nativo, imprescindible para que los epítopos antigénicos induzcan una respuesta humoral potente (las proteínas desnaturalizadas no provocan respuesta apreciable). Determinadas técnicas de ingeniería genética permiten obtener de manera masiva las proteínas necesarias a partir de levaduras o de células de insecto infectadas con un vector viral, al que se incorpora el gen codificante de L1. Estas partículas proteicas tridimensionales obtenidas, las denominadas partículas similares a virus (VLP, virus-like particles en sus siglas en inglés), son semejantes a los virus nativos. Pero al estar «vacías» (desprovistas de ADN) no son infectivas. Los VLP son la base de las vacunas actuales frente al VPH. Las partículas antigénicas de L1 inducen una respuesta suficiente, aunque la adición de L2 mejora y estabiliza la conformación espacial y parece incrementar la respuesta humoral (anticuerpos neutralizantes). Los VLP de las vacunas comercializadas están elaborados con L1. Numerosos trabajos básicos profundizan en aspectos inmunitarios, de seguridad, de eficacia en laboratorio y en animales, y otros. La vacunación con finalidades clínicas en animales (conejos, vacas, perros) ha demostrado eficacia e inocuidad, y los primeros estudios en humanos (fase I) resultaron esperanzadores. La acumulación de datos indicaba que la vacunación era una estrategia más que plausible. Aunque la inmunización con finalidad terapéutica resulta muy interesante desde el punto de vista oncológico5-8, nos ceñiremos a la vertiente preventiva por ser la que más interés y repercusión general despierta. Por tanto, las denominadas «vacunas terapéuticas» no son objeto de esta revisión.

Más allá del sustento biológico y experimental, la publicación reciente de los resultados de ensayos clínicos aleatorizados completados en fases II y III9-11, con un número importante de individuos y seguimiento a medio-largo plazo, ha despertado enorme interés en la comunidad, e incluso ha trascendido el ámbito meramente científico-clínico. Amparados en estos resultados preliminares espectaculares, la demanda de comercialización de vacunas frente al VPH cáncer de cérvix ha culminado con la reciente aprobación para la comercialización en EE.UU. y Europa de una vacuna tetravalente frente a VPH 6,11,16,18 (Gardasil®), mientras que otra vacuna bivalente frente a VPH 16,18 (Cervarix®) sin duda se autorizará en muy poco tiempo. En España, estarán disponibles las vacunas en los próximos meses. Se impone pues una revisión detallada de los resultados de los estudios clínicos actualmente disponibles, de las expectativas creadas y de las variables de eficacia preventiva necesarias que habrá que tener en cuenta en el futuro inmediato. Diversas revisiones resumen los avances conseguidos, las posibilidades teóricas de aplicación, las limitaciones y los aspectos no resueltos12-20. Cabe destacar la monografía dedicada enteramente a este tema que la revista Vaccine publica en el suplemento del 3 de agosto de 2006 con la coordinación de Dr. Bosch, del Institut Català d'Oncologia. Dado que es prácticamente imposible valorar la eficacia de las vacunas mediante la constatación de la disminución de incidencia/prevalencia del cáncer cervical invasor, se suelen utilizar criterios de valoración subrogados que representan alternativas razonables y más asequibles, como la infección VPH persistente (al menos 2 determinaciones positivas espaciadas 6 o 12 meses), o incluso mejor, la constatación de lesiones de CIN de grado II-III, la única lesión que puede considerarse auténticamente preinvasora. A fecha de hoy, disponemos de los datos de 3 estudios aleatorizados y controlados20, más la información que desde la web de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense (www.fda. gov) puede obtenerse en relación con los estudios de Gardasil®, que aúna a 20.541 mujeres procedentes de 4 estudios. Se están seleccionando otras grandes cohortes de base poblacional en países escandinavos y Costa Rica21-24. En un futuro cercano (entre 2008 y 2010) dispondremos de los resultados de estos 3 grandes estudios, que incluirán a más de 50.000 mujeres, con una variada representación geográfica y diversidad socioeconómica y racial19,24.

El primer gran estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con resultados en fase III se publicó en The New England Journal of Medicine en noviembre de 20029. Se analizó la eficacia de una vacuna para prevenir la infección genital in vivo del VPH tipo 16 (VPH 16). Inicialmente se incluyó a 2.392 mujeres entre 16 y 23 años y se utilizó como vacuna VPH 16 L1 VLP, partículas altamente purificadas de L1 de VPH 16. La inmunización (o alternativamente el placebo) consistía en 3 inyectables intramusculares administrados a los 0, 2 y 6 meses. Inicialmente se tomaron muestras para citología cervical, determinación de VPH en epitelios genitales y plasma para valorar la respuesta serológica. El seguimiento consistió en controles al mes desde la tercera dosis de vacunación (7 meses del inicio del estudio), a los 6 meses desde la finalización de la vacunación (12 meses del inicio) y cada 6 meses posteriores hasta completar 48 meses. En los controles se recogieron muestras para citología, ADN de VPH y serología anti-VPH 16. Ninguno de los resultados para VPH modificó la actitud clínica. La identificación viral consistió en una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) amplificadora seguida de hibridación específica del tipo. La hipótesis inicial del estudio fue que la inmunización mediante vacuna para VPH 16 reduciría la incidencia de la infección persistente de VPH 16. Se define la aparición de un caso de infección persistente cuando, siendo negativa la determinación para VPH 16 en el día 0 y al mes 7 (un mes tras la última dosis), aparecen 2 determinaciones positivas en los controles posteriores, o ante biopsia de CIN con presencia de VPH y determinación positiva en el control anterior o posterior. Había 41 mujeres que cumplían estas condiciones, objeto de un primer análisis estadístico. Un segundo análisis incluyó a 60 mujeres más que inicialmente se descartaron del primer análisis por presentar alguna violación del protocolo establecido. Entre estas 60 mujeres apareció un caso incidental más de infección persistente. Formaron parte del análisis estadístico primario 1.533 mujeres (64% de la cohorte inicial), con una edad media de 20 años (768 vacunadas frente a 765 placebo). El seguimiento medio fue de 17,4 meses desde la última dosis de vacuna. La incidencia de infección persistente en las mujeres que recibieron placebo fue de 3,8% mujeres/año y del 0% en las vacunadas (eficacia del 100%). Todos los 41 casos de infección VPH 16 persistente tuvieron lugar en el grupo placebo. En estos 41 casos, se detectaron 5 CIN I y 4 CIN II. Aparecieron otros 44 casos de CIN no asociados a VPH 16, 22 en el grupo placebo y 22 en el grupo inmunizado. Estos datos, en consonancia con otros estudios, indican que la inmunidad es específica del tipo, sin protección cruzada significativa entre los distintos tipos virales. La tolerancia fue en general buena y similar en ambos grupos, con escasos efectos adversos relevantes. La seroconversión se produjo en el 97% de las pacientes inmunizadas a títulos altos, aunque descienden con el tiempo. En un estudio de vigilancia inmunológica, los mismos autores observan que la respuesta serológica persiste 1,5 años después de la última dosis25. Observaciones posteriores confirman que los títulos de anticuerpos se mantienen en plateau a los 3 años de seguimiento, con lo que apoyan la posibilidad de recuerdo inmunológico persistente26. Asimismo, recientemente, disponemos de los resultados a 48 meses de la vacuna para VPH 16, que confirman la protección para la infección persistente (94% de eficacia) y las lesiones intra-epiteliales escamosas (SIL) relacionadas (protección del 100%: ningún CIN II-III VPH 16 en la cohorte vacunada frente a 12 en la cohorte placebo)27. Asimismo, se observa que el índice de anticuerpos circulantes se mantiene estable entre los 30 y los 48 meses. También se observa cierta protección (alrededor del 80% para CIN VPH 16 relacionada), incluso en el caso de infección preexistente previa a la inmunización.

Otro grupo de trabajo publicó en The Lancet, en noviembre de 2004, resultados similares para una vacuna con VLP análogo a VPH 16-1810. Son los primeros resultados a gran escala para una vacuna bivalente. Se aleatorizaron a doble ciego 1.113 mujeres de Canadá, EE.UU. y Brasil entre 15 y 25 años, y recibieron 3 dosis de vacuna/placebo a los 0, 1 mes y 6 meses, con un seguimiento posterior de 27 meses. La vacuna mostró una eficacia del 91,6 y del 100% frente a la infección incidental y persistente, respectivamente, de VPH 16-18. Incluso cuando se analiza a todas las pacientes con intención de tratar (sin excluir ninguna paciente por vulneración de protocolo), la protección fue del 95,1% para la infección persistente de VPH 16-18 y del 92,9% para las anomalías citológicas asociadas a VPH 16-18. La tolerancia fue buena y mostró alta inmunogenicidad. Recientemente, Harper et al28 han publicado los datos de seguimiento a largo plazo (4-5 años), entre los que destacan el mantenimiento de la eficacia frente a lesiones VPH 16-18 relacionadas (protección del 95,7% frente a cualquier anomalía citológica y del 100% para HSIL), así como de la infección VPH 16-18 persistente a 12 meses (protección del 100%), junto a la estabilidad de los títulos de anticuerpos. Como hallazgo nuevo se insinúa la protección cruzada frente a tipos VPH no 16-18: los tipos VPH 31 y 45 (eficacia de la vacuna de 94,2 y 54,5%, respectivamente). Sin embargo, cabe puntualizar que aunque no se halló ninguna lesión histológica de alto grado en el grupo vacunado, sólo se constataron 5 en el grupo control, todas asociadas a VPH 16.

En la revista The Lancet Oncology de 2005 se han publicado los resultados (fase II-III) de un estudio con la vacuna tetravalente para VPH 6, 11, 16 y 1811. Los VPH 6 y 11 causan más del 90% de las verrugas genitales (condilomas acuminados) de mujeres y varones. Se inmunizó a 277 jóvenes (de 16-23 años, con una media de edad de 20 años) de Norte y Sudamérica y Europa frente a 275 que recibieron placebo. Se valoró la protección para infección persistente de VPH 6, 11, 16 y 18 y de las lesiones vulvares y cervicales asociadas (condilomas, VIN, CIN). Las cohortes se siguieron hasta los 36 meses. Se definió la infección persistente como la positividad frente a VPH tras vacunación durante 2 determinaciones consecutivas o más. No se constató ninguna lesión escamosa vaginal ni cervical asociadas a los VPH mencionados en el grupo vacunado, frente a 3 condilomas y 3 CIN en el grupo control. En el grupo inmunizado aparecieron 4 infecciones (sin lesión) por VPH 16-18 y ninguna para VPH 6-11, frente a 30 infecciones para VPH 16-18 y 16 infecciones VPH 6-11 en el grupo control. Al incluir los datos de pacientes con violaciones menores del protocolo, se observan hasta 11 lesiones en el grupo control (4 condilomas y 7 CIN) frente a ninguna en el vacunado. Globalmente, la protección de la vacuna frente a infección por el VPH/lesiones asociadas de VPH 6, 11, 16 y 18 fue del 90%. Destacan el seguimiento del estudio, de 36 meses, y la demostración de la eficacia de una vacuna tetravalente como aportaciones mayores, así como la protección frente a las verrugas genitales. Cabe señalar el número de incidencias insuficiente de CIN o lesión vulvar en el grupo control, lo que hace disminuir el valor de la comparación de resultados para estas variables aisladas. La respuesta serológica fue notablemente elevada y generalizada. En general, la respuesta inmune sigue un patrón parecido al que muestran otros estudios: seroconversión prácticamente en todas las pacientes, incremento notable de los títulos serológicos (* 10 de promedio) tras la vacunación para descender significativamente con el tiempo (alrededor de los 18 meses) hasta alcanzar lo que parece una meseta estable.

El interés que ha despertado la inmunización activa frente a la infección genital por VPH está condicionado por la naturaleza de la enfermedad potencialmente asociada a la infección (neoplasia cervical), a la que teóricamente es capaz de prevenir. Aunque como demuestra el estudio de Villa et al11 las vacunas polivalentes pueden tener efecto preventivo para los condilomas acuminados, no cabe duda que es el cáncer cervical la enfermedad por excelencia para la cual las vacunas frente al VPH tienen razón de ser, por lo que centraremos la discusión en este punto. Los esperanzadores datos de estudios previos basados en modelos experimentales y animales fueron el preludio de los contundentes resultados que nos han proporcionado estos ensayos clínicos, aleatorizados y conducidos a doble ciego en cohortes numéricamente relevantes, lo que proporciona un nivel de evidencia óptimo9-11,28. En los distintos estudios, prácticamente todos los casos de infección persistente y lesiones CIN relacionadas aparecen en el grupo placebo, lo que representa una eficacia cercana al 100%, si bien el seguimiento es relativamente corto. Aunque algunos de los datos publicados indican que la vacuna puede estimular la inmunidad, incluso en caso de infección ya presente en el momento de la vacunación, los estudios descritos no están diseñados para responder a esta cuestión. En la documentación presentada a la FDA para la vacuna tetravalente (datos no publicados, accesibles en: www.fda.gov) y que incluye 3 grandes cohortes, no se observa efecto protector alguno de la vacuna cuando se constata infección presente en el momento de la inmunización, por lo que deben considerarse estrictamente preventivas. Otra observación que ha detallado uno de los estudios comentados es que por primera vez se muestra la posibilidad de protección cruzada no completa frente a algún otro tipo de riesgo VPH no 16-18 (tipos 31 y 45)28. Los datos en este sentido son preliminares y se necesitarán más estudios para aclarar este punto.

La tabla 1 resume las principales características de las vacunas clínicamente disponibles, con los resultados más significativos de los ensayos publicados. A pesar de los contundentes resultados publicados y de su pronta comercialización, algunos puntos deben discutirse. En primer lugar, indicar que los propios criterios de inclusión suponen una limitación en la extrapolación a la población general, al ceñirse a pacientes jóvenes sin contacto previo con el virus, o excluir las mujeres con más de 4 parejas distintas. En segundo lugar, el tiempo medio de seguimiento inferior a 5 años en todos los estudios resulta insuficiente para valorar el grado de inmunidad prolongada. Sabemos que la respuesta serológica plasmática es casi universal, se produce en ambos sexos y en todas las edades, y es intensa y persistente a medio plazo26-28. Pero tendremos que esperar aún algunos años para determinar qué grado de protección subyace a largo plazo, lo que equivale al seguimiento estricto y prolongado de cohortes muy numerosas, algunas actualmente en fase de selección, y valorar los resultados en función de la determinación de ADN del VPH, los valores de anticuerpos y la aparición de SIL relacionada. Los resultados que proporcionarán estos estudios pueden aclarar aspectos como la duración de la protección, la protección para tipos de VPH no incluidos en la vacuna o el efecto preventivo-terapéutico en mujeres que previamente han estado en contacto con el VPH21-24. Habrá que comprobar la correlación entre la respuesta serológica, en caso de que ésta disminuya, y el grado de inmunidad local. O si las dosis de recuerdo en caso de precisarse serán efectivas. Cabe añadir que los referentes animales en los que se dispone de vacunas equivalentes muestran protección eficaz a largo plazo. Algunos modelos matemáticos también apuntan hacia el mantenimiento del recuerdo inmunitario. Pasarán varias decenas de años para aclarar esta cuestión, por lo que por el momento, desde un punto de vista asistencial, los protocolos de inmunización tendrán que convivir con alguna forma de control del cérvix uterino (citología, determinación de ADN del VPH o ambas), a intervalos de tiempo regulares aún no establecidos29,30.

Los datos de cumplimiento que provienen de ensayos clínicos no son necesariamente extrapolables a la población general. Es posible que una vacuna que requiere de 3 inyectables intramusculares en momentos diferentes, y cuya población diana preferente son los/las preadolescentes, no alcance las óptimas tasas de cumplimento deseables, sobre todo si no forma parte de un calendario de vacunación tutelado. Otro aspecto a considerar es la edad de vacunación. La recomendación para la vacunación de preadolescentes está avalada en EE.UU. por el Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), que depende del Centers for Disease Control and Prevention y la American Academy of Pediatrics. Una edad de 12-13 años se considera óptima. La vacunación sistemática de adultas jóvenes resulta menos eficiente, puesto que una fracción importante ya habrán estado expuestas a los virus de interés, aunque por otra parte se conseguiría alcanzar antes una cobertura idónea. Recientemente, el ACIP da soporte a la vacunación de mujeres sexualmente activas entre 13 y 26 años (www.cdc.gov). Habida cuenta de la necesidad de vacunación temprana, habrá que considerar la actitud de los padres frente a estas vacunas. Sólo dos terceras partes de las madres con preadolescentes aceptarían vacunar a sus hijos31. La aceptación por parte de los padres se incrementó del 55 al 73% después de recibir información explicativa escrita32, aunque en otro estudio aleatorizado no se observa que el conocimiento adquirido acerca de la infección por VPH modifique la actitud de los padres, como tampoco parece influir la experiencia previa de citologías anómalas33. Miedo al malestar, a posibles efectos adversos, la falta de utilidad para los varones, la inexistencia de relaciones sexuales o una edad temprana propuesta para vacunar inciden negativamente en la actitud de los padres33. Se requieren más conocimientos acerca de los inconvenientes que pueden dificultar la aceptabilidad de la vacuna en adolescentes, padres y varones34. Para soslayar el inconveniente de la administración parenteral, se están investigando otras vías de administración, como los nebulizantes nasales35. La vacunación temprana evita las actitudes poco favorables de los adolescentes y la posibilidad de haber iniciado las relaciones sexuales y, por tanto, adquirir el VPH. Pero, por otra parte, las inmunizaciones muy tempranas quedan lejos de las edades en las que aparecen las lesiones epiteliales asociadas a VPH, por lo que no tenemos datos de eficacia ni de protección inmunitaria tan tardía, además de actitudes menos favorables frente a la vacunación.

Los resultados óptimos de los ensayos clínicos publicados necesitan reproducirse en grandes estudios poblacionales y a largo plazo, incluidas distintas zonas geográficas, habida cuenta de la variabilidad en las prevalencias y distribuciones de los diferentes tipos virales oncogénicos en el mundo. Un punto clave de su éxito va a ser que se mantengan las incidencias y las prevalencias de otros tipos virales oncogénicos no 16-18. Esta es un cuestión importante, ¿hay el riesgo de selección de subtipos virulentos que escapen a las vacunas o se harán más prevalentes algunos tipos de VPH hoy muy poco frecuentes, pero muy oncogénicos? No tenemos respuesta a esta pregunta. No podemos disminuir el riesgo que genotipos oncogénicos no VPH 16-18 ocupen el «nido vacío» que puedan dejar los VPH 16-18, pero de lo que sabemos acerca de la historia natural de la infección por VPH en pacientes infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con distinto grado de afectación inmunitaria, se puede deducir que los tipos 16 y 18 pueden ser más prevalentes frente a otros tipos porque, entre otras causas, pueden eludir mejor los mecanismos de protección inmunitaria, por lo que tipos virales no 16-18 no tendrían porqué tener «más facilidades» para infectar a la población normal36. En cualquier caso, la respuesta vendrá de la mano de los datos epidemiológicos futuros, cuando la inmunización esté ampliamente desplegada.

Finalmente, cabe puntualizar que la mayoría de estudios analizan la eficacia de la vacuna en función de variables como la infección persistente por VPH o la presencia de CIN asociado, por ser objetivos más fácilmente alcanzables y representar criterios de valoración subrogados muy razonables, pero no hay que olvidar que la finalidad última es proteger frente al cáncer invasor y que, idealmente, se tendría que demostrar que efectivamente esa disminución se produce, aunque para ello fueran precisos amplios estudios poblacionales. Estos interrogantes no tendrán respuesta hasta que la vacunación en masa sea efectiva, por lo que de momento sólo pueden aventurarse a partir de analogías epidemiológicas y modelos matemáticos37-39. Más aun, de los datos publicados y en números absolutos, sólo puede constatarse que la vacuna ha evitado un número absoluto limitado de lesiones precursoras de alto grado. Sin embargo, de la información que las compañías farmacéuticas ponen a disposición de la FDA y que puede consultarse desde su portal de internet (www.fda.gov), sabemos que en una cohorte muy numerosa de pacientes (que incluye a varones) provenientes de 3 ensayos clínicos, con la vacuna tetravalente no aparecen lesiones CIN II-III VPH 16-18 y se constata una sola lesión condilomatosa vulvar, mientras que en la cohorte placebo se constatan 68 CIN II-III VPH 16-18 relacionados (36 CIN II, 32 CIN III), 24 VIN II-III y 91 condilomas (datos no publicados). Estos últimos datos confirman la alta eficacia de la vacuna para prevenir lesiones histológicas genuinamente preinvasoras. Por otra parte, de estos mismos datos se rechaza la hipótesis de cierta eficacia aun en el caso de infección VPH 16-18 presente en el período de vacunación, y en esta circunstancia aparece un porcentaje similar de CIN 2+ al observado en mujeres no vacunadas. En consecuencia, la vacuna está indicada exclusivamente con finalidad preventiva, y no resulta eficaz en caso de infección VPH 16-18 presente en el momento de la inmunización.

El perfil de seguridad clínica es bueno, con pocos efectos adversos frente a placebo, en general asociados a reacción local tras la administración. No se aconseja su uso en embarazadas y lactantes. En la tabla 2 se adjuntan las principales características clínicas que podemos atribuir a las vacunas disponibles.

Aún en la hipótesis que no aumente la prevalencia de algunos tipos de VPH de alto riesgo, pero muy poco frecuentes hoy, las vacunas basadas en VLP para 16-18 teóricamente pueden proteger para aproximadamente un 65-75% de los casos de cáncer de cérvix, con diferencias según la región de que se tratase. A modo de observación clínica palpable, en el estudio de Koutsky et al9 se especifica que aparecen 44 neoplasias cervicales (22 en el grupo control y 22 en el inmunizado) no relacionadas con VPH 16 frente a 10 relacionadas con VPH 16 del grupo control. El principal problema para la inmunización plenamente eficaz será conseguir una vacuna polivalente que proteja simultáneamente frente a distintos tipos de VPH. Aunque se demuestre la eficacia de una teórica vacuna polivalente para los 4 o 5 tipos de VPH de alto riesgo más frecuentes (de momento, la vacuna tetravalente incluye 2 tipos para condilomas, 6 y 11, y 2 para cáncer de cérvix, 16 y 18), por ejemplo añadiendo 31, 45 y 59, sólo conseguiríamos abarcar hasta el 80% de los casos, pero no más. Además, se tendrá que tener en cuenta la distribución epidemiológica regional de los diferentes tipos. Una vacuna con los 7 tipos más frecuentes conseguiría una tasa de protección de aproximadamente el 87% de casos, sin apenas diferencias entre las distintas regiones del mundo38. Si queremos acercarnos al 100% de protección teórica, debería incluirse un número demasiado elevado de tipos VPH diferentes, lo que puede complicar en exceso el proceso de elaboración, los costes y la propia eficacia. Todos estos datos pueden variar, si tenemos en cuenta la protección cruzada que puede haber entre tipos virales filogenéticamente y antigénicamente próximos. Por otra parte, los datos sobre interacciones sinérgicas entre los distintos tipos virales (la infección por un tipo de VPH determinado puede facilitar o dificultar la adquisición de una nueva infección por otro tipo) son escasos y complican todavía más las aproximaciones predictivas, aún con la ayuda de modelos matemáticos complejos37.

Fuera del contexto de los ensayos clínicos, la implantación de vacunas preventivas frente al VPH en la población general plantea sin duda cuestiones que entran en el terreno de la salud pública y la ética40. Será necesario precisar las indicaciones, asumir las limitaciones y prever las dificultades de implantación, así como definir entre otras cosas la población diana, la edad de inicio (idealmente deberíamos vacunar a niñas prepúberes) o la extensión a mujeres adultas VPH negativas con factores de riesgo y a los varones19,33,34,39,41-44. La autorización de la FDA para vacunar se sitúa actualmente entre los 9 y los 26 años y con finalidades exclusivamente preventivas (mujeres sin infección por el VPH). Sin embargo, el espectro potencial para la vacunación es mucho mayor44. Los estudios actualmente en marcha en mujeres mayores de 25 años deberán esclarecer el grado de protección a estas edades. Otro punto no resuelto es la protección para mujeres expuestas al virus (en las que se detectan títulos de anticuerpos frente al VPH implicados), pero sin infección presente actual ipos virales de interés en el epitelio cervical en el momento de la vacunación). Hipotéticamente, la vacunación puede proteger de la reactivación de una infección latente o de la reinfección frente a una nueva exposición. Serán necesarios datos futuros para valorar la utilidad en varones heterosexuales, o en otros grupos de riesgo, como homosexuales o colectivos con inmunodepresión (pacientes infectadas por el VIH, enfermedades autoinmunitarias, inmunodepresión farmacológica como las trasplantadas, etc.). La vacunación de los varones no incrementaría sustancialmente el grado de protección de la población general frente al cáncer de cérvix si la cobertura a las mujeres alcanzara el 80%, pero puede resultar eficiente conforme disminuye el porcentaje de mujeres inmunizadas39,45. El análisis pormenorizado del impacto de las vacunas en las lesiones epiteliales no cervicales no entra dentro del ámbito de esta revisión, pero es evidente que el potencial preventivo teórico incluye un amplio espectro de lesiones anogenitales, tanto en varones como en mujeres (tabla 3). Valorar los beneficios en estos casos requiere de estimaciones analíticas más refinadas.

Otro punto de debate es cómo afectarán las vacunas a los sistemas de cribado actuales para el cáncer cervical. Ante una vacuna que no va a ofrecer una protección del 100%, ¿los gestores de políticas sanitario-preventivas, los médicos y las propias mujeres aceptarán abandonar los esquemas de cribado cervical sabiendo que aparecerán casos residuales de cáncer de cérvix en un número no marginal? En caso de respuesta negativa, y puesto que en el mejor de los supuestos alguna forma de cribado tendrá que mantenerse necesariamente durante decenios, ¿en qué forma se tendrán que modificar o rediseñar las políticas de cribado asociadas (citología, determinación de VPH, intervalos, etc.) para que un sistema público pueda soportar el peso de la inmunización generalizada y el cribado sistemático simultáneo? Los responsables político-sanitarios y las instituciones científico-médicas pertinentes deberán ofrecer pautas y mensajes claros y concisos, tanto para la población general como para el colectivo médico implicado46. En este sentido, el advenimiento de las vacunas representa un reto de proporciones mayores para profesionales sanitarios con responsabilidades en el ámbito de la salud pública44. En cuanto a la eficiencia del sistema, determinados análisis matemáticos indican que un corte por debajo de 25 dólares por vacuna puede tener una ratio coste/beneficio muy favorable para su generalización47, pero el coste real previsto en el mercado por unidad puede multiplicar por más de 10 esta cifra.

Se estima que anualmente se diagnostican más de 500.000 nuevos casos de cáncer cervical, el 80% en países pobres sin políticas de cribado en los que causa más de un cuarto de millón de muertes cada año. Más allá del interés que ha despertado la vacuna en países desarrollados, podría obtenerse un beneficio evidente en muchos de estos países en vías de desarrollo, con tasas de cáncer cervical muy elevadas y en los cuales el cribado cervical apenas está implantado47,48. La vacunación sistemática en estas zonas puede reducir de manera muy notoria las tasas de cáncer cervical, siempre que el coste pueda asumirse. Algunos inconvenientes mayores, además del coste, tienen que ver con aspectos culturales, accesibilidad o la pauta de administración19,47,48. Algunas iniciativas como la GAVI Alliance (The Global Alliance for Vaccines and Immunization), la AMC (Advanced Market Commitments), la Bill and Melinda Gates Foundation o el New England Healthcare Institute (NEHI) trabajan y dan soporte financiero a programas para la implementación de la vacunación en países en vías de desarrollo.

A pesar de los aspectos no resueltos, y aunque todavía queda mucho camino que recorrer, los resultados de los estudios publicados suponen un avance firme en lo que se conforma como un nuevo axioma en la prevención oncológica: el tratamiento inmunitario preventivo efectivo, como forma de prevención primaria frente a un tumor, ya es clínicamente posible.

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