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Varón de 20 años de edad con dolor lumbosacro y lesiones osteolíticas

A 20-year-old male with low back pain and osteolytic lesions

Pere Benito a, Carme Mallofré b, Jaume Pomés c

a Servicio de Reumatología. Hospital del Mar. Barcelona.
b Servicio de Anatomía Patológica. Centro de Diagnóstico Biomédico. Centro de Diagnóstico por la Imagen. Hospital Clínic de Barcelona.
c Servicio de Radiodiagnóstico. Centro de Diagnóstico por la Imagen. Hospital Clínic de Barcelona.

Artículo

Seis meses antes de ingresar en el Hospital Clínic de Barcelona (HCB), el paciente refirió la aparición de lumbalgias que aumentaban con los movimientos de flexión de la columna y que cedían con antiinflamatorios no esteroides (AINE). El dolor fue progresivamente en aumento, por lo que en tres ocasiones consultó al servicio de urgencias de dos centros sanitarios y fue tratado con diversos analgésicos, sin notar mejoría del dolor, que se hizo incluso nocturno. Durante los últimos 10 días se habían añadido anorexia y astenia; no refería fiebre en ningún momento de la evolución. En la última visita se le practicó una tomografía computarizada (TC) lumbosacra, que puso de manifiesto la presencia de múltiples lesiones osteolíticas en la columna vertebral y en la pelvis. Por este motivo se le remitió al HCBpara su estudio.

El paciente era alérgico a las sulfamidas y no refería ningún otro antecedente personal de interés. Su padre había fallecido a los 40 años por una neoplasia diseminada de origen no aclarado.

La exploración física puso de manifiesto presión arterial de 120/60 mmHg, frecuencia cardíaca de 64 lat/min, temperatura axilar de 36,5 °C y frecuencia respiratoria de 18 respiraciones/min. El estado general estaba discretamente afectado, había cierta palidez de la piel y las mucosas y no se palpaban adenopatías. La exploración del aparato respiratorio, cardiocirculatorio, sistema nervioso y abdomen era normal. En el aparato locomotor había dolor a la flexión y extensión de la columna lumbar, así como a la presión de apófisis espinosas lumbares.

En los análisis practicados destacaban: velocidad de sedimentación globular (VSG), 57 mm/h; proteína C reactiva 8,35 mg/dl (valor normal [VN] < 0,8); hematíes, 3,8 * 1012/l; hemoglobina, 101 g/l; hematócrito, 0,33 l/l; VCM, 80 fl; HCM, 26 pg; leucocitos, 8,3 * 109/l (83% segmentados, 14% linfocitos 3% monocitos); plaquetas, 460 * 109/l; índice de protrombina, 94%; glucemia, 86 mg/dl (4,8 mmol/l); BVN; 52 mg/dl (8,6 mmol/l); creatinina, 1,6 mg/dl (141 µ mol/l); ácido úrico, 12,7 mg/dl (755 µ mol/l); sodio, 143 mmol/l; potasio, 5 mmol/l; calcio, 14,1 mg/dl (3,5 mmol/l); fósforo, 4,9 mg/dl (1,58 mmol/l); sideremia, 86 µ g/dl (15,4 µ mol/l); ferritina, 426 ng/ml (VN: 20-300); ASAT, 48 U/l; ALAT, 36 U/l; lactatodeshidrogenasa (LDH), 415 U/l (VN: 250-450); gammaglutamiltranspeptidasa ( * GT), 93 U/l; fosfatasa alcalina, 311 U/l; bilirrubina total, 0,4 mg/dl (6,8 µ mol/l); colesterol, 142 mg/dl (3,7 mmol/l); triglicéridos, 120 mg/dl (1,3 mmol/l); creatincinasa, 26 U/l; proteínas totales, 70 g/l (albúmina: 40; alfa1: 3; alfa2: 7; beta: 7; gammaglobulina: 13 g/l). El sedimento de orina era normal, al igual que la radiografía posteroanterior de tórax y el electrocardiograma. La determinación de anticuerpos antinucleares y anti-ADN fue negativa, y el factor reumatoide fue de 3 U/ml (VN: 0-25). La determinación de anticuerpos frente a los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y de la hepatitis C, así como la determinación de HBsAG, fue negativa.

Se realizó una seriada ósea, que puso de manifiesto la presencia de imágenes líticas en calota craneal, escoliosis dorsolumbar, acuñamiento de cuerpo vertebral de D5 y L2, pérdida de definición de la pared lateral derecha y del cuerpo vertebral de D7 y la plataforma superior de L5, imágenes hipodensas en rama ilio e isquiopubiana, cuello femoral izquierdo y región metafisaria y epifisaria proximal del fémur derecho. En una TC de la columna dorsolumbar se apreciaron múltiples lesiones líticas en cuerpos vertebrales y arcos posteriores de distintas vértebras dorsales y lumbares, así como en el sacro y el ala ilíaca derecha; una resonancia magnética (RM) confirmó los hallazgos antes descritos en la TC. Se llevó a cabo una gammagrafía ósea, que evidenció heterogeneidad en la captación del trazador en toda la columna vertebral, en especial el segmento lumbar y sacro, y aumento de captación en calota, esternón, arco ilíaco izquierdo, tercio proximal de fémur izquierdo, extremo distal de fémur izquierdo, séptimo arco costal derecho posterior y ambas articulaciones sacroilíacas. La TC torácica fue normal.

Las dosificaciones de complemento y de inmunoglobulinas fueron normales, y la inmunofijación en suero y orina no evidenció ningún elemento sospechoso de monoclonalidad. Se practicó un mielograma, que fue normal. La determinación de PTH intacta fue inferior a 9 pg/ml (VN: 10-65), de 1,25-(OH)2-vitamina D3 inferior a 7 pg/ml (VN: 18-70) y de 25-OH-vitamina D3 de 27 ng/ml (VN: 10-42). La dosificación de ácido 5-OH-indolacético fue de 3 mg/24 h (VN: 2-10) y de serotonina de 3 mg/24 h (VN: 0-5). La determinación de marcadores tumorales fue la siguiente: antígeno CA-19.9, 7 U/ml (VN: < 40); antígeno CA-125, 136 U/ml (VN: < 40); enolasa neuronal específica, 20 U/l (VN: < 13); CYFRA 21.1, 2,1 ng/ml (VN: 0,5-3,3); SCC, 0,2 ng/ml (VN: < 2,5); TAG 72, 21,1 U/ml (VN: < 6), y proteína S-100, 0,06 µ g/l (VN: < 0,30).

Durante su ingreso el paciente se mantuvo con dolor continuo, que precisó tratamiento analgésico de forma reglada con propacetamol (1 g/6 h) y tramadol (100 mg/8 h). Así mismo, se administraron alopurinol (300 mg/día), prednisona (30 mg/día), furosemida (20 mg/12 h i.v.) y cloruro sódico (3 l/día, con lo que progresivamente se normalizaron la uricemia y la calcemia.

A los 15 días del ingreso se llevó a cabo una maniobra diagnóstica.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Dr. Pere Benito: Se trata de un varón de 20 años de edad, de padre fallecido por una neoplasia diseminada de origen desconocido a los 40 años, que ingresó por una lumbalgia de tipo inflamatorio, de 6 meses de evolución, con cuadro tóxico y múltiples lesiones osteolíticas axiales y fracturas vertebrales patológicas. Antes de proseguir, desearía que se comentaran las imágenes radiológicas.

Fig. 1. Radiografía de columna dorsal. Pérdida de la altura de los cuerpos vertebrales debido a fracturas.

Dr. Jaume Pomés: En la radiología convencional se apreciaban imágenes óseas, de tipo lítico en la columna dorsal y lumbar, en el sacro y el hueso ilíaco (fig. 1). La gammagrafía ósea con tecnecio presentaba captaciones heterogéneas en la calota craneal, la columna, el esternón y la pelvis (fig. 2). La RM se efectuó empleando secuencias potenciadas en T1, densidad protónica y T2 (fig. 3). Existían cambios de señal hipointensos en T1 y densidad protónica e hiperintesos en T2. No se apreciaban alteraciones en las partes blandas.

Fig. 2. Gammagrafía ósea. Imágenes hipercaptantes heterogéneas en esternón y columna, y captación focal en calota y fémur.

Fig. 3. Resonancia magnética. Se observan zonas hipodensas en densidad protónica (A) e hiperintensas en T2 (B) (flechas).

Fig. 4. Tomografía computarizada (TC) del hueso sacro (A y B). Se observa una imagen lítica que se abre a la articulación sacroilíaca derecha y existe afección ósea en el hueso ilíaco. C: TC de tórax con ventana mediastínica, sin imágenes patológicas. D: TC de tórax de alta resolución, sin alteraciones.

La TC de la columna presentaba múltiples imágenes líticas, algunas de ellas de características mixtas, con adelgazamiento de la cortical ósea, sin que existiera extensión a partes blandas (fig. 4). La TC de tórax no presentaba alteraciones significativas.

 

Dr. P. Benito: Se supone que la lógica diagnóstica ha de ser de carácter deductivo. Al síntoma original, dolor lumbar, deben añadirse progresivamente los demás datos que se obtienen por la anamnesis, la exploración y los exámenes complementarios, eliminando enfermedades en cada uno de estos estadios hasta llegar al diagnóstico más probable. Sin embargo, en la práctica una discusión como ésta es un proceso inductivo, basado en asociaciones y regulado por el conocimiento de sus frecuencias relativas, lo que la hace susceptible de error, y más aún cuando quien la efectúa no es un experto en ciertos aspectos del caso.

Una respuesta básica del hueso a la agresión es la destrucción. Los tumores malignos primitivos son de crecimiento rápido, infiltrantes y mal delimitados, invaden el periostio, en ocasiones son también esclerosantes y suelen producir invasión local con capacidad de desencadenar metástasis prematuras1-4. Se considera que, cuando hay afección axial, la etiología maligna o metastásica es la más frecuente. Los tumores malignos primarios de la columna vertebral son mucho más raros que los secundarios. Su origen viene determinado por la estirpe celular proliferante presente en los distintos tejidos que componen la columna vertebral, así como los tumores de estirpe neurogénica, nacidos de estructuras neurales5. En el caso que se comenta, la rapidez evolutiva, la destrucción cortical, la afección poliostótica, la aparición de fracturas patológicas, la invasión pedicular y la alteración clinicobiológica del paciente orientan hacia un proceso maligno.

Ahora bien, ¿cómo saber si se trata de un proceso maligno primario? La relación de entidades que pueden producir patrones esqueléticos osteolíticos es muy extensa, y se hace necesario simplificarla a través de las características de estas imágenes, su mapa de distribución y la edad del paciente. Se ha dicho que entre los 10 y los 30 años los tumores primarios más frecuentes son el osteo y condrosarcoma, el condroblastoma, el sarcoma de Ewing y el adamantimoma (angioblastoma)6. Todos ellos tienen predilección por las metáfisis de huesos largos, aunque puedan metastatizar otros huesos, a excepción del adamantinoma. Suelen producir expansión y destrucción de la cortical, así como reacción perióstica, manifiestan crecimiento tumoral en partes blandas y en algunos de ellos pueden coexistir lesiones líticas y blásticas5. A ellos deberían añadirse los linfomas, las leucemias y la histiocitosis proliferativa maligna. Todas éstas pueden afectar el esqueleto axial hasta en un 50% de los casos, al igual que los huesos largos, con reacción perióstica y patrón escleroso o neoformación ósea en algunos casos. Las manifestaciones óseas de las leucemias son más frecuentes en los niños y en sólo un 5% de los adultos son una manifestación inicial. La normalidad del estudio de sangre periférica y de la aspiración de la médula ósea, la ausencia de adenopatías y la falta de visceromegalias o inflitración cutánea, hacen muy improbables estos diagnósticos7. Sin embargo, más difícil es descartar por todas estas razones la histiocitosis, que en su fase inicial puede afectar únicamente el hueso, y de una forma parcelada. El linfoma óseo primario, que representa el 5% de los linfomas extraganglionares, suele afectar por encima de los 45 años, con un patrón blástico, lítico o mixto, invasión difusa de la cortical y medular, principalmente de huesos largos, y también suele invadir los tejidos blandos8.

Respecto a la posibilidad de metástasis óseas, hay que tener en cuenta que las lesiones invasivas en el esqueleto óseo son una 25 veces más frecuentes que los tumores primarios, y pueden suponer la primera manifestación de la enfermedad. Oscilan entre un 30 y un 70% de todos los tumores malignos, y las neoplasias que con más frecuencia se diseminan hacia el hueso son las de próstata, mama, pulmón, tiroides y riñón, siendo estas dos últimas las más osteolíticas9. El área de máxima predilección es el esqueleto central, que contiene la médula ósea: el cráneo, la columna vertebral, las costillas, la pelvis, los húmeros y los fémures. Una metástasis lítica pura no provoca proliferación reactiva del hueso. El cartílago es resistente al tumor y los espacios vertebrales están preservados. La columna vertebral presenta invasión de cuerpos y pedículos que progresa hasta una compresión en cuña. La invasión de los pedículos suele diferenciar este proceso del mieloma múltiple, y la preservación de los espacios vertebrales excluye de una manera efectiva un proceso infeccioso. No hay tampoco afección de partes blandas5. En definitiva, ante una clínica de dolor de ritmo inflamatorio, con lesiones osteolíticas destructivas, polistóticas, de afección axial, con preservación de espacios articulares y afección de los pedículos vertebrales, con una rápida evolución y fracturas cuneiformes de los cuerpos vertebrales, así como repercusión sistémica, debe considerarse que se trata de metástasis secundarias, a pesar de la edad del paciente.

Analicemos a continuación otros datos de la historia clínica. La VSG superior a 30 suele acompañar a tumores de origen metastásico, enfermedades hematológicas o infecciones óseas10. Descarto la infección por osteólisis polistótica sin afección de los espacios discales ni fiebre, con fórmula leucocitaria normal; esto tampoco parece apoyar una enfermedad hematológica, como ya he comentado antes. Entre un 10 y un 20% de los enfermos con neoplasia desarrollan hipercalcemia, generalmente en fases tardías. Esta hipercalcemia puede producirse por tres mecanismos: liberación local de citocinas, liberación por el tumor de la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) y producción de calcitriol por el propio tumor11. Considero la insuficiencia renal moderada que sufre el paciente de origen prerrenal por vasoconstricción secundaria a la hipercalcemia12, y la hiperuricemia secundaria a la síntesis excesiva de ácido úrico, por lisis tumoral13. La * GT, aumentada tres veces en este caso, tiene poca especificidad, ya que se eleva en la mayoría de procesos hepáticos. Sus incrementos más importantes se observan en los procesos tumorales14; en este caso, aunque no tengo otras evidencias, no puedo descartar definitivamente la posibilidad de metástasis. En cuanto a la fosfatasa alcalina, menos del doble de lo normal en este paciente, y por asociación con la * GT elevada, estimo que puede tener un origen hepático, aunque la actividad osteolítica de su enfermedad de base también puede elevarla. Las LDH constituyen un índice de daño tisular inespecífico. Se les ha otorgado valor predictivo en los tumores de células germinales, en el melanoma, en el cáncer de células pequeñas de pulmón, y de mal pronóstico en los mesoteliomas. Aun así, en una serie de carcinomas indiferenciados el 50% estaba dentro de los valores normales, y de aquellos que presentaban valores elevados el 25% tenía metástasis hepáticas15.

En el presente caso hubiera deseado conocer si el paciente consumía tabaco o alcohol, el estado de la piel y la exploración de los testes, y si se practicaron una ecografía o una TC abdominal. De todas formas, sin duda alguna en la práctica médica mi actitud habría sido el estudio histopatológico de la lesión, a través de su biopsia sacra. Esto habría posibilitado su clasificación según el subtipo histológico y la confirmación de si se trataba de un tumor primario o metastásico, y en tal caso orientar hacia la posible localización tumoral primitiva. A partir de ese momento habría programado las exploraciones que pudieran asegurar de forma rápida y eficaz el diagnóstico de todos los tumores primarios tratables, limitando la realización de exploraciones innecesarias. En otras palabras, el criterio en la selección de exploraciones diagnósticas no es la identificación del tumor primario a cualquier precio, sino asegurar que no quedará sin diagnosticar ningún tumor que sea tratable16.

¿Qué puede obtenerse de los marcadores tumorales en este caso? La mayoría de ellos no son específicos de un tumor y no resultan, pues, excesivamente útiles en el diagnóstico, aunque sí lo son en el pronóstico y diagnóstico temprano de recidiva17,18. En este caso, tres marcadores tumorales se presentan elevados. La enolasa neural específica, menos del doble de la normalidad, está presente principalmente en las células neuronales y neuroendocrinas. Éstas constituyen una gran variedad de células endocrinas epiteliales diseminadas por diferentes tejidos de origen tanto ecto como endodérmico que comparten con los nervios algunos marcadores histoquímicos. Dicho sistema neuroendocrino se subdivide en difuso (intestino, páncreas, pulmón, células C del tiroides, piel y aparato urogenital) y glandular (médula suprarrenal, hipófisis y paraganglios)19. Se utiliza como marcador en tumores carcinoides, que se originan a partir de células neuroendocrinas de todo el organismo, pero alcanzan una mayor prevalencia en el aparato digestivo, el páncreas y los bronquios20. Se ha utilizado también en el neuroblastoma, tumor de Wilms, algunos sarcomas y en el carcinoma de células pequeñas de pulmón. El CA-125, más del triple del valor normal en este caso, es frecuente en los tumores pélvicos, principalmente en el cáncer de ovario y endometrial18, aunque también se han demostrado elevaciones en neoplasias de pulmón, adenocarcinomas y carcinoma indiferenciado de células grandes, así como en el cáncer de estómago17. El tercer marcador elevado es el TAG-72, también más del triple, que está presente en carcinomas gástricos y se muestra más sensible aquí que el CEA y el CA 19.921. También se determina en el carcinoma colorrectal, además del ovario y, como el anterior, en el carcinoma de pulmón de células grandes17.

La normalidad del 5-OH indolacético y 5-hidroxitriptamina va en contra de un tumor carcinoide22. El CA 19.9 suele estar presente en algunos tumores digestivos (páncreas y carcinoma gástrico) y, junto con el CA-125, se ha empleado como marcador de adenocarcinomas y carcinoma de células grandes indiferenciadas de pulmón, siendo de dudosa utilidad en el cáncer colorrectal. El CIFRA 21.1, también normal en este caso, aumenta en la mayoría de carcinomas epiteliales, siendo más sensible en el cáncer de pulmón no de células pequeñas, y en el mesotelioma23. El SCC, presente en carcinomas escamosos, suele presentarse en neoplasias epidermoides17, y el S-100 es un marcador de melanoma, además de ser también un marcador de la neuroglía24.

Llegado este punto, tan sólo puedo decir que me inclino por la posibilidad de que se trate de un proceso metastásico aunque tampoco puedo descartar un tumor primario óseo como la histocitosis, tal como he comentado anteriormente. Los marcadores tumorales podrían, como mucho, ayudar a acotar algunas posibilidades diagnósticas. En la práctica me habría inclinado por el método deductivo y habría realizado la biopsia temprana de una lesión ósea, tal como sería el proceder según se desprende de la consulta de varios textos clásicos25-27.

Una última variable que me queda para relacionar con el caso es la posibilidad de que se trate de un cáncer familiar. En el ser humano, las formas hereditarias o familiares de cáncer sólo representan alrededor del 5% de las neoplasias. Se han definido con precisión más de 25 síndromes de cáncer familiar y se han identificado los genes causantes de muchos de ellos28. Además, se conoce que existen familias con un riesgo relativo aumentado de dos a tres veces de presentar cáncer de mama, colon, estómago, endometrio, pulmón, piel y ovario. En el presente caso, cabe reducir las posibilidades a riñón, colon, estómago, pulmón y testes, pues, a excepción de los tumores testiculares, pueden compartir alguno de los marcadores tumorales que este paciente presentaba elevados.

El nefroblastoma (tumor de Wilms) es un tumor de origen embrionario y constituye la neoplasia sólida más frecuente en niños menores de 15 años, y la quinta lesión maligna en la infancia. Se describe una forma hereditaria en un 15 a un 20% de los casos en niños de menor edad29. Es excepcional que produzca metástasis óseas, aunque en el sarcoma de células claras, considerado una variante del nefroblastoma, las metástasis óseas osteolíticas son muy frecuentes30. Aun así, la presentación clínica, con exploración abdominal normal y sin hematuria, febrícula ni hipertensión arterial, no apoya su sospecha, y no he encontrado ninguna referencia del TAG-72 en este tumor. El hipernefroma es el tumor renal más frecuente en el adulto, habiéndose demostrado alteraciones cromosómicas y mayor incidencia familiar en cuatro subtipos. En raras ocasiones su primera manifestación son las metástasis hepáticas, pulmonares y óseas osteolíticas30. Aunque la tríada de masa abdominal, dolor y hematuria sólo se da en el 15% de los casos, la ausencia de estos síntomas no me hace sospecharlo y los marcadores de que dispongo no apoyan este diagnóstico. También se han comunicado alteraciones genéticas en algunos casos de adenocarcinoma gástrico, y hasta un 10% de casos pueden presentarse antes de los 45 años, siendo asintomáticos o de clínica inespecífica los primeros meses, incluso asintomáticos en el 5 o el 10% de los casos avanzados31. Sus metástasis suelen ser por contigüidad a ganglios vecinales, en la mitad de los casos y por vía hematógena a hígado, y menos a hueso, donde adquieren un patrón lítico o mixto30. Es frecuente la anemia ferropénica e infrecuente una presentación asintomática, con tanta expresión ósea y tan poca hepática, además de la normalidad del CA 19.9. También incluyo los tumores testiculares, ya que constituyen la neoplasia más frecuente en varones entre los 20 y 35 años, aunque sólo representen el 1% de todos los cánceres del varón32. La ausencia de clínica, dolor y tumor testicular, así como la normalidad de las LDH, permite descartarlo. Aunque el carcinoma colorrectal aparece con mayor frecuencia entre la quinta y la séptima décadas de la vida, en un pequeño porcentaje de casos se diagnostica entre los 20 y 40 años, principalmente el cáncer colorrectal hereditario no ligado a poliposis, entidad denominada síndrome de Lynch. Esta entidad presenta un patrón hereditario autosómico dominante, y su sospecha se establece a partir de la historia familiar y los criterios establecidos en la reunión de Amsterdam de 199933. Predomina en el colon derecho y no suele producir síntomas hasta fases avanzadas. Sus mecanismos de diseminación más frecuentes son por vía linfática a ganglios regionales, y sanguínea a hígado, huesos y pulmón, y se ha sospechado una mayor agresividad en pacientes jóvenes34. De todos modos, es excepcional que su primera manifestación sean las metástasis óseas.

Por último, debo comentar los tumores broncopulmonares. El cáncer de pulmón deriva de células epiteliales o neuroendocrinas (del sistema APUD) y un 50% de los pacientes presentan metástasis en el momento del diagnóstico. Sus metástasis óseas, como en las áreas de este paciente, son principalmente osteolíticas y pueden ser asintomáticas al principio en un 20 a un 25% de los casos. El carcinoma de células pequeñas y el de células grandes poco diferenciado son los que producen más metástasis a distancia. Las metástasis hepáticas suelen ser silentes hasta fases avanzadas y es frecuente la hipercalcemia35. Las LDH son normales en el 50% de los carcinomas indiferenciados. La afección medular es rara. La TC, que es la técnica de elección para la evaluación de la extensión tumoral intratorácica, no supera el 90% de sensibilidad. Es el cáncer más frecuente en nuestro ambiente y, a pesar de que la radiografía de tórax y la TC sean normales, siempre debe incluirse en cualquier diagnóstico diferencial. El carcinoma de células pequeñas deriva de las células basales de tipo neuroendocrino y la identificación por sus marcadores es típica pero no patognomónica, pudiendo aparecer la enolasa neuronal específica hasta en un 20% de los carcinomas que no son de células pequeñas. Existe un subgrupo de carcinomas de células grandes que presentan diferenciación neuroendocrina35. En ellos, además de este marcador tumoral, pueden elevarse el CA-125 y el TAG-72, como sucede en este paciente. Sin embargo, el CYFRA 21.1 es normal y constituye un marcador muy sensible para el cáncer de pulmón no de células pequeñas. De todos modos, ninguno de los marcadores séricos empleados hasta la fecha ha demostrado tener una sensibilidad y especificidad suficientes para ser utilizado de forma sistemática en el diagnóstico.

Llegado a este punto, y sin poder descartar definitivamente un tumor primario de hueso, me inclino a pensar que este paciente se halla afectado de metástasis de origen desconocido, con lo que las posibilidades siguen muy abiertas. Sin embargo, en mi opinión, el origen más probable, por un ejercicio de asociación y frecuencias relativas, sería un tumor broncopulmonar maligno, probablemente un carcinoma no de células pequeñas. Dada la normalidad de la TC torácica, realizaría en primer lugar una biopsia de una lesión. En caso de confirmarse este diagnóstico, procedería a la práctica de una fibrobroncoscopia. En caso contrario, procedería según la información anatomopatológica.

DIAGNOSTICO CLINICO

Metástasis óseas de origen desconocido.

DIAGNOSTICO DEL DR. P. BENITO

Metástasis óseas de origen desconocido (¿cáncer broncopulmonar?).

DISCUSION ANATOMOPATOLOGICA

Dra. Carme Mallofré: La prueba diagnóstica que se practicó inicialmente fue una punción-aspiración de la lesión del hueso ilíaco con obtención de material para estudio citológico. Al analizar estas muestras se observó la presencia de material óseo con cambios de tipo remodelativo y fibrosis medular, que se interpretaron como cambios reactivos a una lesión que no estaba representada en la muestra. Posteriormente se realizó una biopsia quirúrgica, con la que se obtuvieron múltiples fragmentos de tejido óseo que correspondían a la parte profunda y superficial de la lesión localizada en sacro. La muestra se procesó histológicamente tras ser descalcificada. Mediante el estudio con las tinciones de hematoxilina-eosina se observó una lesión de distribución parcheada en la que predominaban los signos de destrucción y regeneración óseas en distintas fases evolutivas, las cuales se manifestaban con la presencia de trabéculas óseas plexiformes o de tipo reticular con cambios remodelativos más o menos avanzados (fig. 5). El espacio medular estaba ocupado, en su mayor parte, por células fusiformes con una matriz relativamente laxa (fig. 6). Esta celularidad era muy similar a la identificada en el estudio citológico. En otros puntos, la médula ósea estaba conservada, y focalmente se identificaron pequeñas acumulaciones de un infiltrado celular polimorfo en el que destacaba la presencia de leucocitos eosinófilos, junto a células de aspecto histiocitario, acompañadas de moderado componente linfoplasmocitario maduro y algunos leucocitos polimorfonucleares. Las células de aspecto histiocitario presentaban, ocasionalmente, cierta irregularidad en el contorno de los núcleos, así como alguna imagen de hendidura (fig. 7). El aspecto general de la muestra histológica era el de una lesión de tipo reactivo, especialmente por el componente fusocelular y la presencia de hueso reticular.

Fig. 5. Detalle de trabéculas óseas plexiformes rodeadas de tejido fibroso laxo (H-E, * 100).

Fig. 6. Infiltrado celular fusiforme sin atipias, de distribución irregular y matriz moderadamente laxa (H-E, * 200).

Fig. 7. Infiltrado polimorfo con presencia de células de hábito histocitario con núcleos irregulares e indentados junto a células plasmáticas y eosinófilos.

Ante la presencia de un componente fusocelular, se debe plantear el diagnóstico diferencial con cualquier tumor mesenquimal primario o metastásico en hueso. La distribución irregular de las células, la falta de atipias y figuras de mitosis y la matriz con áreas fibrosas y laxas son más propias de un proceso reactivo que neoplásico. La negatividad inmunohistoquímica a distintos anticuerpos específicos (musculares, como actina y desmina; neurales, como proteína S-100, y vasculares, como CD31) confirmó a esta idea. Las células fusiformes fueron reactivas únicamente y de forma irregular para marcadores histiocitarios como CD68 y alfa-1-antiquimiotripsina. Su naturaleza mesenquimal se pudo demostrar mediante tinción de vimentina, que fue notablemente positiva. Lesiones fibrohistiocitarias como el xantogranuloma juvenil y el fibroma no osificante podrían presentar un perfil inmunohistoquímico similar; sin embargo; desde el punto de vista histológico en ambas lesiones se suele observar una gran cantidad de histiocitos espumosos36-38 que no se identificaban en la lesión, y las células fusiformes suelen distribuirse de una forma más organizada presentando un patrón estoriforme. Por todo ello consideramos que el componente fusocelular era una proliferación reactiva a otro proceso subyacente.

Nos centramos, pues, en el estudio de las áreas en que existía un componente celular polimorfo. Dado que se trataba de un componente en parte linfoplasmocitario, se consideró la posibilidad de un síndrome linfoproliferativo. El linfoma T dentro del grupo de linfomas no hodgkinianos y la propia enfermedad de Hodgkin son las entidades linfoproliferativas que cursan con polimorfismo celular36-38. En el linfoma T, sin embargo, las células presentan un acentuado pleomorfismo y presencia de figuras de mitosis que no se observaba en las células del caso que se comenta. El linfoma de Hodgkin se consideró ya que esta entidad suele presentar un infiltrado polimorfo característicamente con presencia de eosinófilos. Sin embargo, también se aprecian histiocitos con notable pleomorfismo, y deben identificarse las células de Reed-Sternberg para realizar el diagnóstico de enfermedad de Hodgkin36-38. En este caso, no identificamos ni las células típicamente binucleadas de Reed-Sternberg ni células mononucleadas de Hodgkin. Las tinciones inmunohistoquímicas con los anticuerpos CD15 (leuM1) y CD30 (Ki-1) que identifican dichas células de Reed-Stenberg fueron asimismo negativas. Además, se planteó la posibilidad de que se tratara de una osteomielitis. Sin embargo, el infiltrado por neutrófilos era demasiado escaso, y la forma clínica con afección de calota es excepcional37.

Finalmente, contemplamos como posible diagnóstico la histiocitosis de células de Langerhans dada la presencia ocasional de células con núcleos irregulares e indentados entremezcladas con el infiltrado celular polimorfo y la presencia de eosinófilos. Las lesiones con células de Langerhans agrupan a una serie de procesos de evolución clínica muy variable y etiopatogenia poco conocida. Desde el punto de vista histológico se trata de lesiones con infiltrado inflamatorio heterogéneo, siendo la célula de Langerhans diagnóstica del proceso. Ésta es una célula dendrítica presentadora de antígenos que se encuentra de forma normal en la piel, los ganglios linfáticos, el timo y otros órganos. Históricamente se consideraron células del sistema macrofágico-monocitario pero, a diferencia de las células histiocitarias verdaderas, son positivas para la proteína S-100 y CD1a. Se caracterizan por tener un citoplasma amplio y núcleos de contornos arriñonados con frecuentes hendiduras. El estudio de microscopia electrónica demuestra la presencia de gránulos, conocidos como gránulos de Birbeck, que representan invaginaciones de la membrana. En la histiocitosis de células de Langerhans dichas células se agrupan de forma que parecen histológicamente granulomas. Por otro lado, las lesiones de células de Langerhans contienen otras células inflamatorias como histiocitos, linfocitos, células plasmáticas y un número variable de eosinófilos37.

En la forma ósea de la granulomatosis de células de Langerhans se han descrito tres fases evolutivas: una primera fase temprana, en la que se identifican todas las características histológicas clásicas antes descritas; una segunda fase o fase media, en la que empieza a disminuir el número de células de Langerhans y de eosinófilos, al tiempo que aumenta la presencia de histiocitos del sistema macrofágico, y una tercera fase, llamada tardía o evolucionada, que se caracteriza por presentar una proliferación de tipo fibroso que enmascara el proceso. En esta fase, las células diagnósticas se encuentran en menor número y son menos reactivas para los anticuerpos antiproteína S-100 y CD1a39. La etiología de la histiocitosis de células de Langerhans es poco conocida. Se ha propuesto un origen clonal de la lesión40,41, y de hecho en la última clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de las neoplasias de tejido hematopoyético y linfoide, la histiocitosis de células de Langerhans se incluye dentro del grupo de neoplasias de células dendríticas42. Estudios moleculares recientes, sin embargo, apoyan aún la teoría de que se trata de una lesión reactiva a un estímulo externo43-45. La identificación de algunas alteraciones en el fenotipo de los linfocitos T con un alto índice CD4/CD8 ha hecho pensar en que se trate de una alteración del sistema inmunitario, aunque no se haya podido identificar ningún defecto específico46,47. Recientemente, se ha publicado un estudio sobre la diferenciación de células de Langerhans en distintos tipos y fases de lesiones con dichas células. En este estudio se ha observado que existen importantes diferencias fenotípicas de estas células, y que estos cambios se relacionan con la evolución clínica de la enfermedad. Los autores consideran que las lesiones con células de Langerhans agrupan un espectro de enfermedades en las que se incluyen desde formas de tipo reactivo hasta lesiones auténticamente clonales46. En conclusión el diagnóstico en este caso fue de granulomatosis de células de Langerhans ósea en fase evolucionada o tardía.

 

Prof. Ciril Rozman: ¿Podría comentar las discordancias mencionadas en la RM entre las imágenes en densidad protónica y las secuencias potenciadas en T2?

 

Dr. J. Pomés: La RM se realizó al inicio del proceso y en esa fase no se apreciaron lesiones que causasen distorsión de la anatomía; posteriormente dichas imágenes se evidenciaron en la TC. La RM solamente objetivó cambios de señal con un comportamiento inespecífico: imágenes hipointensas en las secuencias potenciadas en T1 e hiperintensas en las secuencias potenciadas en T2.

 

Prof. C. Rozman: Dado que la tinción para la proteína S-100 no es específica de las células de Langerhans, ¿se llevó a cabo la confirmación de la estirpe celular mediante estudio ultraestructural?

 

Dra. C. Mallofré: Aunque la detección de los gránulos de Birbeck mediante estudio de microscopia electrónica es diagnóstico de célula de Langerhans, en este caso no pudo realizarse porque la muestra de la biopsia fue procesada para estudio convencional, y por ello se había procedido a la descalcificación del hueso.

 

Dr. Josep M.a Grau: ¿Cuál fue la evolución del paciente?

 

Dr. Armando López-Guillermo: Una vez establecido el diagnóstico de histiocitosis de células de Langerhans, con afección ósea múltiple, se inició tratamiento con predinisona a dosis de 40 mg/día y 6 ciclos de CHEP (ciclosfosfamida, adramicina, etopósido y prednisona). La mejoría sintomática se obsrevó rápidamente, con desaparición de los dolores óseos. En la revaluación tras los ciclos de quimioterapia se objetivó persistencia de las lesiones óseas por las pruebas de imagen, pero con normalización de la gammagrafía. A los 6 meses, muchas de las lesiones óseas se están recalcificando y la gammagrafía es casi normal.

DIAGNOSTICO ANATOMOPATOLOGICO

Histiocitosis de células de Langerhans.

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