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Citoprotección gástrica

MARIÁN CARRETERO a

a Vocal de Distribución del COF de Barcelona.

Resumen

El concepto de citoprotección gástrica se define como la propiedad de ciertos fármacos de proteger la parte de la mucosa gástrica localizada bajo el epitelio, más que al propio epitelio, y evitar la aparición de lesiones hemorrágicas o necróticas tras la exposición a diferentes agentes nocivos, sin que ello comporte necesariamente ningún cambio en la actividad secretora gástrica.

Artículo

El estómago, encargado de digerir los alimentos, es el primer punto de contacto prolongado del tubo digestivo para los alimentos y por ello posee importantes mecanismos de defensa frente a la agresión exógena (alimentos, agentes tóxicos como alcohol, fármacos). La barrera mucosa gástrica mantiene la integridad del epitelio superficial. Desde un punto de vista conceptual y didáctico los mecanismos de defensa se pueden clasificar en aquellos localizados a nivel preepitelial, epitelial y postepitelial. En cada uno de estos niveles existen importantes mecanismos encaminados a mantener la homeostasis de la mucosa:

 

­ Nivel preepitelial. Secreción de moco y bicarbonato.

­ Nivel epitelial. Resistencia del epitelio, prostaglandinas y factores de crecimiento.

­ Nivel postepitelial. Flujo sanguíneo gástrico.

Nivel preepitelial

La superficie de la mucosa gástrica está compuesta por mucina, que junto con otras proteínas y lípidos constituye un gel continuo en cuyo interior se segrega un fluido rico en bicarbonato que proporciona un gradiente de pH protector. La mucina es una glucoproteína viscosa con unas propiedades fisicoquímicas que la hacen relativamente resistente a la barrera ácida. Las células epiteliales de la superficie segregan constantemente moco para cubrir su superficie luminal con una capa de gelatina continua que protege el epitelio de la acción del ácido, enzimas peptídicas y abrasiones. La secreción de moco varía en función de diferentes factores y algunos fármacos, los estímulos más potentes de la secreción de la mucosa son las prostaglandinas y los agentes colinérgicos. Por otro lado, algunos AINE inhiben la actividad de las enzimas biosintéticas productoras de moco.

El bicarbonato se secreta por la mucosa gástrica y duodenal por un mecanismo dependiente de la anhidrasa carbónica.

La barrera moco-bicarbonato es la primera línea de defensa de la mucosa gástrica y duodenal y establece un gradiente de pH con valores de 2 a 7 desde la luz gástrica a la superficie epitelial. Cualquier agente que altere significativamente esta capa protectora es potencialmente gastrolesivo ya que la pérdida de la integridad de la capa moco-bicarbonato facilita el paso de los hidrogeniones desde la luz a la mucosa, y la difusión de los iones sodio y potasio en sentido inverso, lesionando el epitelio.

Nivel epitelial

El equilibrio entre pérdida y renovación celular es otro importante factor de defensa de la mucosa. Se ha comprobado que la exposición de la mucosa a agentes nocivos como el etanol, el ácido o los AINE aumenta la pérdida de DNA del estómago, y que el tratamiento preventivo de la mucosa con prostaglandinas evita esta pérdida.

El proceso conocido como renovación de mucosa repara los pequeños defectos epiteliales mediante migración celular. La reparación requiere un microambiente alcalino y se inhibe en caso de isquemia mucosa o pH bajo.

Las lesiones de la mucosa gastroduodenal inducen la formación de una capa mucoide, mezcla de moco, lípidos, fibrina y restos celulares que proporciona un microambiente propicio para la reparación y regeneración. La regeneración requiere proliferación celular que depende parcialmente de las prostaglandinas tisulares y es la que permite reparar los defectos epiteliales más importantes.

En la actualidad se sabe que las prostaglandinas, especialmente la PGE2, son un elemento clave en la defensa de la mucosa gástrica, ya que actúan potenciando la mayor parte de los mecanismos involucrados a todos los niveles. Sus acciones son las siguientes:

 

­ Aumentan la secreción de moco y bicarbonato.

­ Aumentan la secreción de fosfolípidos de membrana.

­ Aumentan la regeneración y restitución del epitelio.

­ Mantienen y elevan el flujo sanguíneo mucoso en función de las necesidades.

­ Reducen la secreción del ácido.

­ Ejercen citoprotección del endotelio gástrico.

­ Estabilizan las membranas de lisosomas.

Localización, tipo y prevalencia de las lesiones gastroduodenales más frecuentes inducidas por AINE



 

Nivel postepitelial

Es de gran importancia la microcirculación gástrica en los mecanismos de defensa de la mucosa. La preservación de la integridad vascular gástrica y el subsiguiente mantenimiento de la circulación sanguínea es uno de los elementos clave de la citoprotección. Probablemente las prostaglandinas pueden ayudar a mantener el flujo sanguíneo de la mucosa al preservar la microcirculación endotelial gástrica.

La pared gástrica dispone de tres niveles de protección

En la actualidad se sabe que las prostaglandinas, especialmente la PGE2, son un elemento clave
en la defensa de la mucosa gástrica

Lesiones gastroduodenales producidas por AINE

Junto a la infección por Helicobacter pylori, los AINE constituyen en la actualidad los principales agentes que lesionan la mucosa gastroduodenal. Existen otros factores patogénicos como la hipersecreción ácido-gástrica, el alcohol o el tabaco. Las situaciones de estrés como las que ocurren en politraumatizados, quemados o ingresados en UCI se asocian también a ulceración y hemorragia gastroduodenal en un contexto patogénico diferente.

Mecanismos locales desarrollados por los AINE para debilitar y agredir la mucosa gastroduodenal

Los AINE son fármacos indispensables para el tratamiento de procesos reumáticos, de enorme prevalencia en la población general y que incluyen artrosis, reumatismos de partes blandas, lumbalgias, artropatías inflamatorias, artritis reumatoide, etc. El tratamiento con AINE se asocia a lesión de la mucosa gastroduodenal que pueden ser agudas y crónicas.

Los AINE inducen casi en el 100% de las ocasiones lesiones agudas de la mucosa gastroduodenal como petequias, equimosis o erosiones que tienden a desaparecer con el uso continuado de los mismos en un proceso de adaptación. Sin embargo, la frecuencia de daño severo (úlceras gástricas y duodenales) que potencialmente se pueden complicar con hemorragias y perforaciones, llegan al 30% de los pacientes que toman AINE de manera continuada lo que contrasta con la prevalencia de estas úlceras en la población general que no supera el 1%.

Los mecanismos de lesión de los AINE se producen por dos vías claramente diferenciadas: la tópica y la sistemática. Las lesiones agudas se explican por el efecto tópico de los AINE aunque también están involucradas sus acciones sistémicas. Los AINE son ácidos débiles con una constante de disociación baja que son lipofílicos al encontrarse en un estado no ionizado en el medio ácido del estómago. Este hecho favorece su capacidad de difusión a través de las membranas hasta alcanzar el citoplasma de las células mucosas, donde el pH se sitúa alrededor de 7. A este pH, los AINE se ionizan y pasan a ser hidrosolubles, quedando atrapados en el interior de las células. Este atrapamiento celular lesiona la célula, originando un aumento de la permeabilidad celular, paso de hidrogeniones y flujo iónico, con el consecuente edema celular y citolisis. Además de este efecto, los AINE alteran la barrera mucosa afectando a otros mecanismos como la secreción de moco y bicarbonato, reduciendo la hidrofobicidad del moco y permitiendo el paso de ácido y pepsina para lesionar la superficie epitelial. Las lesiones de la mucosa gástrica debidas a los AINE incluyen principalmente hemorragias mucosas, erosiones agudas y, menos frecuentemente, úlceras gastroduodenales agudas o crónicas. No se conoce con exactitud la patogenia de la gastropatía por AINE, pero se atribuye a una lesión directa de estos fármacos sobre las células mucosas o a una inhibición de la ciclooxigenasa. Los AINE lesionan también la mucosa por otros mecanismos que incluyen la lesión vascular mucosa, al potenciar la activación de la adherencia leucocitaria al endotelio por aumento de expresión de moléculas de adhesión y la liberación de radicales libres.

Ciclo de producción de prostaglandinas en la mucosa gastrointestinal y sus efectos sobre la elaboración de elementos protectores locales

De todos los efectos que provocan los AINE, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas parece el más relevante ya que es un efecto sistémico que prevalece con el tiempo y se asocia al desarrollo de lesiones ulcerosas. La importancia del efecto sistémico se refuerza con la evidencia de que las preparaciones con cubierta entérica, rectales o parenterales no inducen menos úlceras o complicaciones a largo plazo que los preparados por vía oral. Además el daño local tiende a desaparecer en muchos pacientes con el tiempo ya que la mucosa genera una adaptación al daño continuado. La aparición de una úlcera u otra complicación supone el fracaso del proceso de adaptación.

La ciclooxigenasa es una enzima que limita la velocidad de síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico esterificado de las membranas y que es liberado en condiciones fisiológicas. Se han identificado dos isoformas de la ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2. Los AINE, por lo general, reducen la actividad de ambas isoformas. Los fármacos con una mayor selectividad sobre la COX-2, muestran mejor perfil de seguridad gastrointestinal.

Prevención de la gastropatía producida por AINE

La estrategia más eficaz para prevenir la gastropatía inducida por AINE es evitarlos. La salicilatos no acetílicos también son eficaces como agentes antirreumáticos y son inhibidores débiles de la ciclooxigenasa, por lo que suelen causar una toxicidad gastrointestinal mínima. Sin embargo, muchos pacientes deben ser tratados con AINE o ácido acetilsalicílico, con lo que poseen un riesgo elevado de desarrollar lesiones aunque se administren a dosis bajas.

Las directrices actuales sobre el tratamiento de los pacientes tratados crónicamente con AINE son las siguientes:

 

­ Los pacientes deben ser avisados del riesgo potencial de desarrollar complicaciones gastrointestinales asociadas al tratamiento antiinflamatorio.

­ Todos los pacientes de riesgo deben recibir tratamiento profiláctico; entre ellos, los ancianos, los que poseen historial de úlcera, los tratados con corticoides, anticoagulantes o que reciben dos o más AINE o altas dosis de uno de ellos.

­ Como tratamiento preventivo puede utilizarse omeprazo o misoprostol. En la actualidad, se cuenta con un nuevo fármaco, dosmalfato, con una excelente capacidad local de citoprotección gastroduodenal y mejor tolerancia que misoprostol. Otra opción es la administración de famotidina (antagonista de los receptores H2) a altas dosis, ya que la ranitidina a altas dosis no ha demostrado su efectividad en la reducción de incidencia de úlceras gástricas ni frente a complicaciones graves del tracto digestivo asociadas al consumo de AINE.

­ Erradicar H. Pylori en los pacientes que toman AINE.

 

Pese a la terapia preventiva disponible en la actualidad, una proporción de pacientes, próxima al 40%, debe abandonar el tratamiento antiinflamatorio o reducir la dosis de fármaco debido a la aparición de efectos secundarios. *