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Déficit de proteína C y gestación

Protein C deficit and gestation

M Lafont a, A Sant b, E Huguet c, I Jordà d, J Cassadó e, A Fresnadillo f, I Diego g

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Artículo

Casos clínicos

Déficit de proteína C y gestación


M. Lafont1
A. Sant1
E. Huguet1
I. Jordà1
J. Cassadó1
A. Fresnadillo1
I. de Diego2

1 Servicio de Ginecología y Obstetricia
2 Servicio de Hematología
Hospital Mútua de Terrassa

Correspondencia:
Marta Lafont Piñas
Servicio de Ginecología y Obstetricia
Hospital Mútua de Terrassa
Plaza Dr. Robert, 5
08221 Terrassa (Barcelona)

Protein C deficit and gestation

Fecha de recepción: 16/11/98
Aceptado para publicación: 7/9/98


INTRODUCCIÓN

La proteína C es una glicoproteína de peso molecular 62000 dalton, sintetizada en el hígado en presencia de vitamina K. Es un potente inhibidor de la coagulación que inactiva los factores Va y VIIIa de la coagulación, uniéndose a la proteína S, en presencia de trombina y trombomodulina(1,2).

El déficit de proteína C puede ser congénito o adquirido (asociado a enfermedad hepática, coagulación intravascular diseminada y tras cirugía).

Se hereda mediante herencia autosómica dominante (el gen que codifica para esta proteína se localiza a nivel del cromosoma(2) con expresividad variable en cuanto al nivel sérico y penetrancia incompleta en la clínica(3).

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Paciente de treinta y dos años, que presenta menarquia a los catorce años, con ciclo menstrual: 7/25, paridad: 0100, sin alergias medicamentosas conocidas y ex-fumadora desde hace siete años. Entre los antecedentes patológicos destacan: adenoidectomía y apendicectomía en la infancia. A los diecinueve años sufre un accidente de tráfico con un traumatismo importante que obliga a practicar nefrectomía izquierda y transfusión sanguínea, en el postoperatorio presenta una trombosis venosa profunda que requiere la práctica de trombectomía. A los veintitrés años es diagnosticada de hepatitis crónica inactiva por HCV. A los veinticinco años, en el curso de la semana 27 de su primera gestación, presenta un cuadro de toxemia severa que provoca la muerte fetal. Un mes después presenta una trombosis venosa ileofemoral izquierda. A raíz de este segundo episodio de trombosis se inicia estudio hematológico y es diagnosticada de déficit congénito de proteína C. A partir de este momento se inicia tratamiento con anticoagulantes orales.

Consulta a nuestro centro en el curso de la semana 6.ª de gestación, momento en el que se suspende el tratamiento con anticoagulantes orales y se inicia terapia con heparina. La paciente sigue un curso gestacional sin incidencias, y en todos los controles ecográficos las biometrías fetales corresponden con el período de amenorrea. En el segundo trimestre se vuelve a instaurar terapia con anticoagulantes orales y, a partir del 7.º mes de gestación se inicia de nuevo tratamiento con heparina hasta el momento del parto. En el curso de la semana 38 se decide ingreso de la paciente para modificación de la pauta de heparina, previa a la inducción de parto, dado que el test de Bishop es favorable, y evitar así las hemorragias intra y postparto. Se asiste a un parto eutócico de una niña de 3.050 g con Apgar 10-10. La paciente sigue un puerperio normal, sin ninguna complicación.

DISCUSIÓN

El primer caso de asociación de déficit de proteína C y enfermedad trombótica fue publicado en 1981 por Griffin et al.(4).

Se estima que la prevalencia del déficit hereditario de proteína C en la población es de 1/16.000(5). No obstante, en un gran grupo de voluntarios sanos se identificó un individuo heterocigoto asintomático de cada 200-300 individuos estudiados(6).

La severidad de la clínica oscila desde la ausencia de ésta hasta la aparición de tromboembolismos venosos espontáneos y, en ocasiones, recurrentes. Puede también presentarse en forma de episodios trombóticos asociados a factores precipitantes, como el embarazo, el puerperio o la cirugía. De este modo se presenta con frecuencia el primer episodio de trombosis durante la gestación o el puerperio, o con el uso de anticonceptivos orales.

En las gestantes se ha asociado el déficit de proteína C a malos resultados obstétricos por: pérdidas fetales, retraso de crecimiento intrauterino, preeclampsia(7,8) y abruptio placentae(8,9), relacionado con la aparición de trombosis e infartos placentarios.

El riesgo de tromboembolismo es muy bajo durante la infancia, pero se incrementa considerablemente a partir de los catorce o dieciséis años(10,11). Aproximadamente la mitad de los pacientes sintomáticos presentarán un episodio de trombosis antes de los treinta años y la clínica más frecuente es la tromboflebitis superficial, aunque también presentan trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar. No suelen presentar síntomas de enfermedad trombótica arterial.

El déficit de proteína C también se asocia a otros síndromes clínicos:

-- La necrosis cutánea hemorrágica inducida por dicumarínicos(12).

-- Purpura fulminans, en neonatos homocigotos para el gen(13). Los neonatos sanos presentan niveles de proteína C que corresponden a una tercera parte del nivel de un adulto(14), y a los seis meses de edad llegan a adquirir cifras similares a las de éste(15). Estos neonatos, cuya incidencia es de uno cada 160.000-360.000 nacimientos, presentan niveles muy bajos de proteína C (< 6%)(5).

Cuando se diagnostica un déficit de proteína C en una paciente que ha presentado un cuadro de trombosis se debe realizar un estudio de los familiares para confirmar la naturaleza hereditaria del déficit y para identificar a aquellos portadores asintomáticos, que deben ser informados del incremento de riesgo de trombosis y recomendar tromboprofilaxis durante las situaciones de riesgo, como la cirugía, los períodos de inmovilización, el embarazo y el parto. En un estudio prospectivo se observó que en los portadores asintomáticos de déficit de prot. C diagnosticados al realizar un estudio familiar, la probabilidad de presentar un episodio de trombosis después de cinco años de seguimiento fue del 8%, y después de ocho años fue del 20%(16).

En la gestación nos encontramos un estado de hipercoagulabilidad y se estima que la incidencia de tromboembolismo durante el embarazo y el puerperio es del 0,013-0,06%(17,18). En pacientes con déficit de proteína C el riesgo estimado de trombosis es 500-1.000 veces mayor de lo esperado.

A las pacientes que presentan un déficit de proteína C se les debe ofrecer la posibilidad de realizar tratamiento anticoagulante profiláctico en aquellas situaciones en las que existe un incremento del riesgo de trombosis y éste debe continuar durante por lo menos tres-seis meses. Así, aquellas mujeres que presentan un déficit de proteína C con historia familiar de trombosis, debido a que muchas de ellas presentarán el primer episodio durante la gestación o con el uso de anticonceptivos orales, se aconseja la administración de heparina profiláctica durante la gestación y se desaconseja la administración de anticonceptivos orales(19,20).

Si la paciente sigue tratamiento con anticoagulantes orales porque ya ha presentado algún episodio de trombosis, durante el primer trimestre de gestación éstos están contraindicados por su potencial teratogénico y se realiza tratamiento con heparina, aunque pueden reiniciarse en el segundo trimestre(8).


BIBLIOGRAFIA

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2 Marlar RA, Kleiss AJ, Griffin JH. Human protein C: inactivation of factors V and VIII in plasma by the activated molecule. Ann NY Acad Sci 1981;370:303-10.

3 Broekmans AW, Veltkamp JJ, Bertina RM. Congenital protein C deficiency and venous thromboembolism: a study in three Dutch families. N Engl J Med 1983;309:340-4.

4 Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981;68:1370.

5 Broekmans AW, Van der Linden IK, Veltkamp JJ, Bertina RM. Prevalence of isolated protein C deficiency in patients with venous thrombotic disease and in the population [abstract]. Thromb Haemostas 1983;50:350.

6 Miletich J, Sherman L, Broze G. Absence of thrombosis in subjects with heterozygous protein C deficiency. N Engl J Med 1987;317:991-96.

7 Gilabert J, Fernández JA, España F. Physiological coagulation inhibitors (protein S, protein C and antithrombin III) in severe pre-echlamptic states and in users of oral contraceptives. Thromb Res 1988;49:319-29.

8 Brenner B, Shapera A, Bahari C, Haimovich L, Seligsohn J. Hereditary protein C deficiency during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1987;157:1160-1.

9 Bertault D, Mandelbrot L, Tchobroutsky C, Sultan Y. Unfavorable pregnancy outcome associated with congenital protein C deficiency. Case reports. Br J Obstet Gynecol 1991;98:934-6.

10 Bovill EG, Bauer KA, Dickerman JD, Callas P, West B. The clinical spectrum of heterozygous protein C deficiency in a large New England kindred. Blood 1989;73:712-7.

11 Allaart CF, Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM, Briet E. Increased risk of venous thrombosis in carriers of hereditary protein C deficiency defect. Lancet 1993;341:134-8.

12 Kamnier FJ. Thromboembolism, coumarin necrosis, and protein C. Mayo Clin Proc 1985;60:673-4.

13 Sells RH, Marlar RA, Montgomery RR. Severe homozygous protein C deficiency. J Pediatr 1984;105:409-13.

14 Polack B, Pouzol P, Amiral J, Kolodie L. Protein C level at birth. Thromb Haemost 1984;52:188-90.

15 Andrew M, Paes B, Milner R, Johnston M, Powers P, Tollefson DN. Post-natal development of the coagulation system in the full term infant. Thromb Haemost 1985;54:259.

16 Pabinger I, Kyrle PA, Heistinger M, Eichinger S, Wittmann E, Lechner. The risk of thromboembolism in asymptomatic patients with protein C and protein S deficiency: a prospective cohort study. Thromb Haemost 1994;71:441-5.

17 Treffers PE, Huidekoper BL, Weenink GH, Kloosterman GJ. Epidemiological observations of thrombo-embolic disease during pregnancy and puerperium in 56022 women. Int J Gynaecol Obstet 1983;21:327-31.

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20 Conard J, Horellou MH, Van Dreden P, Samama M. Pregnancy and congenital deficiency in antithrombin III or protein C [abstract]. Thromb Haemostas 1987;58:39.