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Efectos conductuales del MDMA ("éxtasis") en animales de experimentación

Behavioral effects of MDMA (extasis) in experimental animals

EF Maldonado a, JF Navarro a

a Facultad de Psicología. Universidad de Málaga.

Palabras Clave

MDMA. Animales de experimentación. Efectos motores. Refuerzo. Ansiedad. Agresión. Reflejo de sobresalto. Aprendizaje/memoria. Respuesta sexual.

Keywords

MDMA. Laboratory animals. Motor effects. Reward. Anxiety. Aggression. Startle reflex. Learning/memory. Sexual response.

Resumen

En este trabajo se presenta una revisión actualizada sobre los principales efectos conductuales del MDMA, una droga de diseño popularmente conocida como "éxtasis", en animales de experimentación. En dicha revisión, se describen los efectos de esta sustancia sobre el sistema motor, sus propiedades reforzantes, sus efectos sobre la ansiedad y la agresión, el reflejo de sobresalto, procesos de aprendizaje/memoria y sobre la respuesta sexual.

Artículo

INTRODUCCIÓN

El MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina), más popularmente conocido como "éxtasis", "adám", "XTC" o "M&M", es una droga de diseño que ha sido ampliamente consumida en todo el mundo durante las tres últimas décadas. Si nos remontamos en la historia de dicho compuesto, podemos situar las primeras referencias al mismo en el año 1914, fecha de su patente comercial. Originalmente, el MDMA fue desarrollado con la finalidad de ser empleado como supresor del apetito, aunque posteriormente nunca llegó a ser comercializado con tal fin dados los problemas de toxicidad asociados al consumo de compuestos anfetamínicos. Durante la década de los años setenta, tras un largo período de letargo en el que su existencia pasó prácticamente desapercibida, el MDMA fue redescubierto por la psiquiatría norteamericana, en esta ocasión como sustancia con propiedades empatizantes y desinhibidoras y, de este modo, dará comienzo su uso como psicofármaco coadyuvante en psicoterapia. Desde aproximadamente el final de la década de los setenta hasta el momento actual, el MDMA reaparecerá en la escena pública con más notoriedad y más protagonismo del que nunca antes tuvo, convertido en la droga "icono" de sucesivas "oleadas" del movimiento musical dance o música "disco"1,2. Si bien desde su síntesis hasta principios de los años setenta no es posible localizar ni un solo informe de muerte asociado a su consumo, en esta reciente etapa de la corta historia del "éxtasis" son ya más de medio centenar las muertes provocadas por dicho compuesto, tan sólo si nos circunscribimos a las que han sido documentadas en Gran Bretaña, país en el que el consumo de MDMA ha tenido también una alta incidencia. El 1 de julio de 1985 esta sustancia fue incluida por las autoridades estadounidenses en la categoría "tipo I" de sustancias prohibidas (donde se encuentran, entre otras, la heroína y otras sustancias alucinógenas como el LSD, DMT, MDA, MDME, psilocibina), siendo considerado un producto objeto de abuso, con capacidad para producir dependencia, y sin finalidad terapéutica alguna3.

El MDMA es una molécula de estructura química similar a la metanfetamina, que actúa como un potente agonista indirecto de la serotonina, provocando una liberación masiva de dicho neurotransmisor al espacio sináptico, aunque también demuestra una notable afinidad por los receptores 5-HT2A/2C. Asimismo, induce una liberación de noradrenalina y dopamina4-7.

El objetivo del presente trabajo es revisar el importante esfuerzo que desde la farmacología de la conducta se ha realizado en torno a los efectos conductuales del MDMA en modelos animales. Nos centraremos fundamentalmente en describir los efectos locomotores, reforzantes, sobre la agresión, la ansiedad, la conducta sexual y ciertas respuestas como el reflejo de sobresalto del MDMA. Este enfoque de la psicofarmacología resulta particularmente útil al permitirnos predecir los efectos de una sustancia potencialmente peligrosa, más difíciles de examinar en sujetos humanos.

EFECTOS MOTORES

Efectos de estimulación locomotora

Numerosas evidencias experimentales indican que la principal propiedad del MDMA, desde un punto de vista motor, son sus efectos estimulantes de la locomoción en animales de experimentación, aunque algunos estudios han señalado la aparición de estereotipias cuando se emplean dosis muy elevadas8. En este tipo de trabajos, dada la evolución que han tenido los medios técnicos destinados al estudio de dicha actividad, es frecuente encontrar información relativa también a la actividad exploratoria desplegada por los animales en dichas situaciones de evaluación. Uno de los primeros estudios conductuales que puso de manifiesto la existencia de un aumento en la actividad locomotora en roedores tratados con MDMA fue realizado por Gold y Koob9. En dicho trabajo, se evaluó la actividad locomotora de ratas (mediante el empleo de cajas de actividad) tratadas con una dosis de 10 mg/kg de MDMA. Esta dosis provocó notables efectos de hiperactividad en los animales experimentales. Por otro lado, la coadminitración de metisergida (2,5, 5, 10 mg/kg) junto al MDMA potenció los efectos de éste. Un aspecto sorprendente en esta investigación fue el hecho que los animales tratados con MDMA presentaron una disminución en la actividad locomotora en los primeros minutos de exposición al test de campo abierto, justo en los instantes en los que la actividad exploratoria de los animales controles era más acusada e intensa, algo que también se ha observado en estudios realizados en nuestro laboratorio (datos no publicados). Dicho efecto puede ser considerado probablemente como un índice conductual de que el MDMA ejerce efectos antiexploratorios y, por tanto, probablemente también ansiogénicos. En un trabajo posterior, estos mismos autores demostraron, además, que este efecto estimulante locomotor del MDMA podía ser condicionado ambientalmente. En dicho experimento, se administró una dosis de MDMA (5 mg/kg) en un ambiente asociado a ciertos colores y olores. Con posterioridad, la exposición de los animales a este mismo ambiente sin recibir MDMA generó una respuesta similar en ellos. Estos resultados indican que la respuesta de hiperactividad provocada por el MDMA es susceptible de ser condicionada ambientalmente10.

Por otro lado, en otro trabajo de este mismo grupo, quedó claramente establecido que la generación de esta respuesta elicitada por MDMA depende, en última instancia, de la actividad dopaminérgica del núcleo accumbens11. En este estudio, se constataron de nuevo las propiedades motoras estimulantes del MDMA, empleando un rango de dosis que iba desde 2,5 a 10 mg/kg. En este caso, la conducta de los animales fue evaluada en cajas de actividad provistas de fotosensores de posición fija, observándose que la lesión del núcleo accumbens atenuaba las propiedades estimulantes motoras del MDMA.

Por su parte, Spanos y Yamamoto12 han observado que el MDMA puede producir en ratas los signos y síntomas del llamado "síndrome serotoninérgico" (a través de la estimulación de los receptores 5-HT1A), entre los que se incluyen la generación de la respuesta de hiperactividad (dosis empleadas: 2,5, 5 y 7,5 mg/kg). Una vez más, se pusieron de manifiesto las propiedades hiperlocomotoras de esta sustancia de abuso, describiéndose un interesante efecto de sensibilización conductual a esta respuesta locomotora tras la aplicación de un tratamiento subcrónico con MDMA.

En otros dos estudios posteriores13,14 se replicaron los efectos hiperlocomotores dependientes de la dosis del MDMA, pero además se informó de una potente reducción en diversos índices conductuales exploratorios, como el número de conductas exploratorias verticales (rearings) y head-dips en el "test de la superficie agujereada" (hole-board test). Efectos que, a diferencia de los efectos hiperlocomotores, no pudieron ser revertidos con la coadministración de varios inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como la fluoxetina, la sertralina o la zimelidina. Por otro lado, quedó claramente constatada la importancia de la depleción serotoninérgica que el MDMA provoca para que se inicien los efectos estimulantes motores, dado que la coadministración de fluoxetina (2,5 y 10 mg/kg) y MDMA inhibe dicho efecto hiperlocomotor, lo que se traduce en un bloqueo de la disminución de los valores de 5-HT y 5-HIAA que se observa 40 min después de la administración de MDMA (5 mg/kg). Asimismo, se evidenció que la depleción serotonérgica previa a la administración de MDMA imposibilitaba la generación de dichos efectos hiperlocomotores.

Más recientemente, se han publicado investigaciones que han aplicado un análisis mucho más elaborado al estudio de la actividad locomotora o deambulación de roedores, definiendo los efectos estimulantes motores inducidos por MDMA como peculiares y distintivos con respecto a los producidos por otros psicoestimulantes15,16. En dichos trabajos se utiliza una caja de registro conductual denominada BPM (Behavioural Pattern Monitor), junto con el empleo de técnicas estadísticas de escalamiento. Este sistema informático representa un "test de superficie agujereada", permitiendo evaluar con gran detalle, y con varios niveles de resolución gráfica, la actividad exhibida por los animales en dichos tests, soslayando los problemas generados por la variable "distancia entre fotorreceptores" (resolución de la caja de actividad). Los resultados de la técnica de escalamiento se resumen en la obtención de dos componentes, denominados exponente de escalamiento temporal y componente de escalamiento espacial. El componente de escalamiento temporal constituye un indicador muy sensible de la ratio "respuestas motoras rápidas frente a lentas", mientras que el componente de escalamiento espacial constituye un indicador del patrón estructural y geométrico del movimiento de la rata en el compartimiento BMP. En este trabajo también se examinaron las características de los efectos hiperlocomotores de otros psicoestimulantes como la d-anfetamina, la apomorfina, la cafeína, la nicotina o la escopolamina. Los resultados revelaron que la administración de MDMA (1,25, 2,5, 5 y 10 mg/kg) provoca un incremento significativo del exponente de escalamiento temporal (todas las dosis), mientras que el exponente de escalamiento espacial disminuye de un modo significativo con las dosis de 5 y 10 mg/kg. El MDMA produjo un patrón de resultados similar al de la escopolamina, y diferente al del resto de psicoestimulantes.

Callaway et al17 han analizado el sustrato neuroquímico del que depende la respuesta de hiperactividad locomotora generada por el MDMA. En este trabajo se observó cómo las ratas que recibieron un pretratamiento con propanolol ( ß -bloqueador) o pindolol (antagonista 5-HT1A), así como con antagonistas ß -noradrenérgicos (que exhiben cierta afinidad por los receptores 5-HT1A), no presentaban dicho efecto estimulante locomotor, mientras que el pretratamiento con otros compuestos antagonistas 5-HT1 no selectivos como la metitefina, la metisergida y la ciproheptadina sólo fue efectivo en el primer caso. La ritanserina (antagonista 5-HT2) fue claramente inefectiva a la hora de restablecer unos valores de actividad locomotora basales normales. Sin embargo, la ritanserina, la metisergida y la ciproheptadina fueron capaces de revertir, al menos parcialmente, la disminución de conductas exploratorias inducidas por MDMA, algo que no fue posible en los trabajos de Callaway et al13,14 con la coadministración de ISRS. Por tanto, estos autores concluyen que el MDMA produce un efecto estimulante locomotor característico (dada la estructura del recorrido que delimitan los animales en el BMP) fundamentalmente a través de la activación de los receptores 5-HT1B, y un efecto hipoexploratorio mediado por los receptores 2A/2C de la familia 5-HT2. En otro trabajo, Callaway y Geyer18 describieron el desarrollo de tolerancia a los efectos hiperlocomotores del MDMA, así como la existencia de tolerancia cruzada entre éste y otros agonistas serotoninérgicos.

En esta línea de trabajos, se puede incluir la investigación de Rempel et al19, quienes evaluaron la interacción de MDMA y RU 24969 (un agonista 5-HT1B) empleando el BPM. Los resultados hallados señalan la importancia de la activación de los receptores 5-HT1B para la producción de la respuesta hiperlocomotora generada por MDMA, con lo cual se corroboran los estudios anteriores. Usando el BMP, estos autores compararon los perfiles conductuales producidos por el MDMA con el del RU 24969 (1,25 y 5 mg/kg). Al igual que en el caso del MDMA, la administración de este compuesto aumentó la actividad locomotora y disminuyó el número de rears y nose-pokes. El patrón de locomoción, caracterizado por una configuración espacial repetitiva, circular y periférica, se reveló como prácticamente idéntico al generado por el MDMA, y claramente diferente al producido por la administración de agonistas no selectivos dopaminérgicos como la anfetamina. El pretratamiento con (+) propanolol antagonizó dicho efecto estimulante, sin embargo, ni el (­) propanolol ni la fluoxetina consiguieron disminuir tales efectos.

Miczek y Haney20, al examinar los efectos del MDMA sobre la conducta agresiva, analizaron también los efectos del MDMA sobre la actividad locomotora; concretamente, realizaron dos medidas: una primera durante los 2 min previos a la entrada del intruso en el compartimiento donde se encontraba el animal tratado, y una segunda de 5 min de duración durante la realización de los encuentros entre el residente y el intruso. Los parámetros conductuales evaluados fueron la deambulación (actividad locomotora), el tiempo empleado por los animales en su aseo corporal (grooming), y la duración de los rearings o conductas exploratorias verticales. La administración de MDMA sólo provocó una disminución en la duración de los rearings (10 mg/kg), sin verse afectados los otros parámetros en ninguna de las dos medidas.

Por otro lado, además de ser susceptible de ser condicionada, esta respuesta hiperlocomotora provocada por la administración de MDMA (5 y 7,5 mg/kg), a diferencia de la temperatura corporal, no ofrece variaciones en función de la estancia previa (1 h antes) en un ambiente frío (10 ºC) o en uno cálido (24 ºC). Ambas dosis produjeron un efecto idéntico con independencia de la temperatura ambiental en la que previamente habían pasado una hora los animales21.

Más recientemente, McNamara et al22 han señalado que la administración de dos dosis diarias de MDMA (5, 10 y 20 mg/kg) durante 4 días (tratamiento subcrónico) provoca un claro aumento de la actividad locomotora evaluada en cajas de actividad (efecto estimulante locomotor), asociados a una depleción masiva de 5-HT y 5-HIAA en la corteza cerebral y en la región amigdalina, así como a una potente elevación de los valores de dopamina y noradrenalina en el hipocampo. Este mismo patrón de dosis no generó efectos sobre la conducta de animales evaluados en el test de campo abierto.

Kehne et al23 han demostrado que la coadministración de un antagonista 5-HT2A, como el MDL 100,907, reduce los elevados valores de actividad locomotora inducidos por la administración de MDMA, sin afectar a los valores basales de locomoción. Otros compuestos como la ritanserina, la clozapina, el MDL 28,133A o la metiotefina (antagonistas 5-HT2A), haloperidol (antagonista D2) o SCH 23390 (antagonista D1) también redujeron la estimulación locomotora provocada por MDMA. Este estudio, a diferencia de los revisados anteriormente, apoya la participación de los receptores 5-HT2A en la estimulación de la actividad locomotora por MDMA.

Kalivas et al24 realizaron un experimento en el que varios grupos de ratas fueron tratadas con inyecciones repetidas de solución salina o MDMA (5 y 20 mg/kg, s.c.). Las ratas pretratadas con alguna de las dos dosis de MDMA presentaron un aumento en la actividad motora tras la administración de una nueva inyección de MDMA al cabo de 12 días de la última administración del pretratamiento. Adicionalmente, los animales tratados con la dosis más alta de MDMA presentaron una elevada respuesta a la administración de una dosis de 15 mg/kg de cocaína. Por otro lado, el estudio de la actividad del núcleo accumbens reveló que la administración de una dosis de 5 mg/kg de MDMA provocaba una liberación de dopamina mucho más alta en animales tratados previamente con MDMA, frente a los que recibieron solución salina. Estos resultados sugieren que la administración de MDMA produce sensibilización conductual y sensibilización neuroquímica, al menos en la región del accumbens, lo cual es coherente con las propiedades reforzantes y estimulantes motoras del MDMA.

Por otro lado, Bengel et al25 han demostrado recientemente que ratones que carecen del transportador de 5-HT (SERT) no presentan el característico aumento de actividad locomotora asociado a la administración de varias anfetaminas sustituidas, entre las que se encontraba el MDMA. Este trabajo indica la participación del SERT, cuando menos en la iniciación de los efectos estimulantes locomotores del MDMA.

En esta misma línea de trabajos, se incluye la investigación de Scearce-Levie et al26. En dicho trabajo se estudió la respuesta locomotora y exploratoria de ratones knockout -/- 5-HT1B. Los animales que no poseían dicho receptor (5-HT1B) no presentan los característicos efectos estimulantes motores del MDMA. Esta evidencia demuestra que los efectos estimulantes del MDMA dependen, en el caso del ratón, de la estimulación, al menos en parte, de los receptores 5-HT1B. Por su parte, las conductas exploratorias sí disminuyeron. Estos datos demuestran que dicho efecto antiexploratorio depende de la activación de receptores diferentes a los 5-HT1B (como hemos señalado en estudios anteriores, este efecto antiexploratorio parece que está mediado por receptores de la familia 5-HT2). Para confirmar dichos hallazgos, los autores plantearon otro experimento en el que administraron un antagonista 5-HT1B/1D (GR 127935) a animales con un genotipo intacto. Los animales presentaron una disminución en la actividad locomotora, así como en su actividad exploratoria, confirmando la hipótesis del estudio.

En resumen, el MDMA produce efectos estimulantes locomotores a partir de su acción inicial sobre los receptores 5-HT1A/1B y sobre el SERT, lo que provoca a su vez la activación de los receptores dopaminérgicos. Por otro lado, se han descrito tanto fenómenos de tolerancia como de sensibilización para este tipo de respuestas.

EFECTOS REFORZANTES

Los datos procedentes de diversos paradigmas animales utilizados para determinar la capacidad reforzante de un compuesto señalan de modo unánime al MDMA como una sustancia con evidentes propiedades reforzantes, un compuesto susceptible de provocar adicción y, por tanto, con capacidad para convertirse en una droga de abuso. Son numerosas las evidencias recogidas en este sentido hasta la fecha. Una de las primeras proviene del estudio de Hubner et al27, quienes demostraron que el MDMA podía producir una disminución del umbral de reforzamiento de la estimulación intracerebral en ratas. Por otro lado, estudios con primates ya habían sugerido que el MDMA podría ser un compuesto con un alto poder adictivo28,29. Sin embargo, aunque la mayoría de estudios que han empleado el paradigma de la discriminación de sustancias han informado de una completa generalización de los efectos de varias metilendioxianfetaminas, como el MDA, el MDMA y el MDE30,31, sólo algunos han apoyado la capacidad del MDMA y el MDA para sustituir el efecto de la d-anfetamina (un compuesto con gran poder reforzante) en animales entrenados para distinguir dichos efectos32-37.

La mayoría de las evidencias que apoyan la producción de efectos reforzantes del MDMA se fundamentan en los estudios que emplean el Test de Preferencia Condicionada de Lugar (TPCL). A continuación revisaremos más detalladamente los resultados procedentes de los trabajos realizados hasta la fecha que han empleado dicha prueba. Como es sabido, el fundamento de este test reside en el hecho de que si asociamos un ambiente y el efecto reforzante de una sustancia, cuando al animal se le permite elegir entre dos ambientes, preferirá el primero dado que para éste representa o está asociado a los efectos reforzantes de la droga. Se trata de un paradigma con un sólido apoyo teórico, y ampliamente utilizado en el análisis de posibles compuestos susceptibles de producir abuso.

Desde un punto de vista cronológico, el primer estudio que demostró los efectos reforzantes del MDMA en el Test de Preferencia de Lugar fue realizado por Bilsky et al38. En este trabajo, dada la ausencia de estudios experimentales previos, los autores plantearon como objetivo fundamental examinar las propiedades reforzantes del MDMA (0,2, 2, 6,3 y 20 mg/kg), en ratas. El MDMA (2 y 6,3 mg/kg) presentó efectos reforzantes estadísticamente significativos en dicho paradigma.

Posteriormente, Schechter39 intentó también determinar las propiedades reforzantes del MDMA en ratas a través del TPCL, y analizar si un patrón de dosis que genera neurotoxicidad tiene un efecto diferencial sobre dichas propiedades reforzantes, así como sobre la capacidad para discriminar de modo interoceptivo las propiedades del MDMA. En este trabajo se utilizó una versión del TPLC ligeramente diferente a la empleada por Bilsky et al38 en sus investigaciones. Las principales conclusiones de este estudio fueron las siguientes: a) el MDMA produce preferencia condicionada de lugar con dosis de 1,5 mg/kg, (s.c.); b) la administración de MDMA bajo un régimen de dosis que provoca neurotoxicidad no alteró las propiedades reforzantes del compuesto (dosis 1,5 mg/kg s.c.), y c) sin embargo, este patrón de dosis sí modificó de modo significativo la capacidad de estos animales para discriminar las propiedades interceptivas de esta droga, en comparación con la administración de solución salina (dosis de 1 mg/kg).

El siguiente trabajo fue realizado por Bilsky y Reid40. En el momento en el que se llevó a cabo dicho estudio estaban establecidas las propiedades reforzantes del MDMA38,39. Por otro lado, este trabajo parte del hecho de que la activación de la vía dopaminérgica mesolímbica es crítica para la producción de efectos reforzantes de numerosas drogas de abuso41,42 y, en segundo lugar, del conocimiento del mecanismo de acción primordialmente serotoninérgico del MDMA. Por otro lado, se conoce también la facilitación sobre la liberación de dopamina que genera la estimulación de los receptores 5-HT3. Por ello, el objetivo fundamental de este trabajo fue examinar la posibilidad de que un agonista de dicho receptor serotoninérgico (el MDL72222) aboliera los efectos reforzantes de la administración de MDMA, evaluada también en el TPCL, al impedir la liberación indirecta de dopamina. Las características procedimentales del experimento fueron idénticas a las comentadas en el primer trabajo citado. Las principales conclusiones de este estudio fueron las siguientes: a) el MDMA demostró nuevamente sus propiedades reforzantes en el TPCL (dosis de 6,3 mg/kg, s.c.), y b) la coadministración del antagonista 5-HT3 MDL72222 (con dosis de 0,015 y 0,030 mg/kg, s.c.) bloqueó de un modo específico el establecimiento de los efectos reforzantes del MDMA.

El siguiente trabajo que evaluó las propiedades reforzantes del MDMA fue realizado también por el grupo de Bilsky43. En este estudio se analizó la hipotética modulación que los opiáceos endógenos podrían estar ejerciendo sobre los efectos reforzantes del MDMA, a partir del hecho constatado de la modulación que el sistema de neurotransmisión de los opiáceos endógenos ejerce sobre el sistema dopaminérgico44,45. En este sentido, se planteó como hipótesis de partida el hecho de que la coadministración de naltrexona podría reducir las propiedades reforzantes del MDMA, interacción ya examinada con anterioridad en el caso de estudios sobre reforzamiento que emplean la estimulación eléctrica intracraneal46. Las principales conclusiones del estudio fueron: a) de nuevo, se confirman los efectos reforzantes del MDMA en este paradigma (6,3 mg/kg, s.c.), y b) aunque la coadministración de naltrexona (56 mg/kg, s.c.) disminuyó las propiedades reforzantes del MDMA, esta disminución no resultó significativa desde un punto de vista estadístico (p < 0,19). Los autores concluyen señalando que las propiedades reforzantes del MDMA pueden ser modificadas por la manipulación del sistema de neurotransmisión de los opioides endógenos.

El último trabajo de este grupo ha examinado el efecto de la coadministración del CGS 10746B (un inhibidor de la liberación de dopamina) sobre los efectos reforzantes del MDMA y la cocaína en el TPCL47. Los principales resultados de este estudio fueron los siguientes: a) el MDMA puede establecer una preferencia condicionada de lugar gracias a sus propiedades reforzantes (6,3 mg/kg, s.c.), y b) el inhibidor de la liberación de dopamina CGS 10746 (dosis de 10 y 30 mg/kg, s.c.) disminuyó de modo significativo y específico los efectos reforzantes de la administración de MDMA y cocaína.

En suma, los efectos reforzantes de esta sustancia detectados en el TPCL son mediados probablemente tanto por el sistema dopaminérgico como por el sistema de los opiáceos endógenos, a partir de la liberación masiva inicial de 5-HT provocada por el MDMA. A pesar de estos resultados, actualmente no se conoce una población de consumidores que muestren dependencia por el MDMA, lo cual sugiere que estos efectos no deben ser muy potentes1.

EFECTOS SOBRE LA ANSIEDAD

Sin lugar a dudas, bajo este epígrafe se encierra uno de los aspectos más controvertidos que el estudio experimental de los efectos conductuales del MDMA ha generado. Hasta la fecha, se han aportado evidencias experimentales que apoyan tanto la posibilidad de que el MDMA provoque efectos ansiogénicos como efectos ansiolíticos. En este apartado, analizaremos de modo exhaustivo dichas evidencias experimentales. Comenzaremos revisando aquellos trabajos que concluyen que el MDMA presenta un perfil conductual ansiolítico en modelos animales.

Efectos ansiolíticos

Existen estudios con animales de experimentación que apoyan la idea de que el MDMA puede producir un efecto ansiolítico. Un primer argumento a favor de la "hipótesis ansiolítica" viene representado justamente por los resultados comentados en el apartado anterior. Tal y como hemos visto, el MDMA ha demostrado una evidente capacidad reforzante en varios paradigmas experimentales que exhiben una excelente validez predictiva (TPCL, estimulación eléctrica del cerebro y autoadministración). Según hemos comentado, esta propiedad del MDMA parece estar relacionada con su capacidad para facilitar de modo indirecto, y a partir de la liberación de 5-HT, la liberación de dopamina.

Sin embargo, centrándonos en trabajos que emplean modelos animales de ansiedad propiamente dichos para evaluar dichas respuestas, sólo hemos encontrado publicado un estudio48. En dicha investigación, se empleó el modelo animal conocido como "test de vocalizaciones ultrasónicas inducidas por separación de la madre". La emisión de vocalizaciones ultrasónicas por separación de la madre en roedores constituye una de las respuestas sociales más tempranas e importantes de dicha especie49. En el caso de la rata (especie elegida en este estudio), dicha respuesta se presenta tan sólo durante los primeros 15 días de vida posnatal, y consiste básicamente en un vocalización ultrasónica en un rango de entre 30 y 70 kHz. Dicha emisión constituye un poderoso reclamo para que la madre ponga en cada momento en marcha un amplio abanico de conductas y cuidados. Por otro lado, cabe señalar que se trata de una respuesta muy sensible a cambios en la temperatura ambiental, a olores y, por supuesto, a manipulaciones farmacológicas50-52. En este sentido, parece clara la participación de varios sistemas de neurotransmisión en la modulación de dicha respuesta, como el gabaérgico, los opiáceos endógenos y el sistema serotoninérgico53-56. El trabajo de Winslow e Insel48 incluye tres grupos de experimentos. Un primer grupo de experimentos aborda el análisis del efecto de la administración aguda de MDMA en este modelo animal. Un segundo grupo de estudios evalúa si el efecto de la administración de MDMA bajo un régimen de dosis neurotóxico tiene un efecto diferente al producido por la administración aguda. Finalmente, se evalúa la respuesta conductual de estos animales tratados de modo crónico hacia la administración de diversos agonistas serotoninérgicos, en un intento por sacar a relucir posibles déficit funcionales.

El primer grupo de estudios incluye dos experimentos. En el primero se administraron varias dosis de MDMA (0,5, 1,0 y 10,0 mg/kg, s.c.) a crías de rata de entre 9 y 11 días de edad. En este primer estudio se utilizó un diseño experimental intrasujeto. Las pruebas comenzaron 30 min después de la inyección de MDMA. Junto a la emisión de dichas llamadas ultrasónicas se evaluó la actividad locomotora del animal y su respuesta geotáxica. Los principales resultados de este experimento fueron los siguientes: a) el MDMA (0,5-10,0 mg/kg, s.c.) provocó una potente disminución de las llamadas ultrasónicas durante un período de separación de 2 min, una hora después de la administración de dichas dosis; b) esta disminución de las llamadas ante la separación estuvieron acompañadas de un aumento en el número de celdillas visitadas en ese tiempo (efecto hiperlocomotor), y de una ejecución significativamente más rápida de la respuesta geotáxica, y c) la temperatura rectal no fue alterada por ninguna de las dosis evaluadas. Dichos resultados, en conjunto, son prototípicos de una sustancia con efectos ansiolíticos. En el segundo experimento, empleando también una administración aguda, se analizó el curso temporal de esta respuesta durante un período de 48 h, utilizando en este caso una dosis de 10 mg/kg de MDMA. En una primera valoración (30 min después de la administración de MDMA), esta dosis redujo de modo significativo el número de vocalizaciones ultrasónicas, descenso que se mantuvo también a las 3 h de la administración. Sin embargo, en la evaluación que se realizó tanto a las 10 como a las 24 h de la administración de la dosis de MDMA se observó un claro aumento en la frecuencia de llamadas ultrasónicas por parte de las crías, estableciéndose de este modo un patrón bifásico en esta respuesta a lo largo de 48 h.

Un segundo grupo de estudios incluyó un primer experimento puramente conductual, y una segunda parte en la que se evaluaron los cambios neuroquímicos asociados con el tratamiento repetido con esta sustancia. En el primer trabajo se analizaron las características de esta misma respuesta social pero, en este caso, tras la aplicación de un régimen de dosis repetido. Tras la pruebas conductuales los animales fueron sacrificados, extrayéndose el cerebro para la realización de una serie de estudios neurohistológicos dirigidos a determinar la naturaleza del daño neurotóxico tras el tratamiento. Los principales resultados de este grupo de estudios se resumen brevemente a continuación: a) las crías crónicamente tratadas con MDMA presentaron una clara reducción en el número de llamadas ultrasónicas realizadas durante 2 min de separación de sus madres. Se considera que estos efectos fueron específicos dado que el tratamiento no afectó en modo significativo a la respuesta locomotora de los animales ni a la evolución del peso; b) los animales controles (tratados con solución salina) mostraron un característico incremento en el número de vocalizaciones ultrasónicas, típico de la edad, entre los días 6 y 12 posnatales con una también típica caída hacia el día 15. Este patrón de respuesta típico de la especie estuvo ausente en los animales tratados con MDMA.

Un segundo estudio analizó los cambios bioquímicos que se registraron paralelamente en el encéfalo de estas crías tras la administración repetida de MDMA. Si examinamos los cambios provocados en varias estructuras del SNC, podríamos extraer las siguientes conclusiones: a) los animales tratados con MDMA mostraron una clara disminución dependiente de la dosis en los valores de 5-HT, así como en el número de lugares de unión para [3H]paroxetina. La depleción de serotonina con la dosis más alta de MDMA no dependió de la edad de sacrificio (10, 21 o 42 días), y b) por su parte, las concentraciones de catecolaminas y sus metabolitos no se vieron alteradas en la corteza cerebral ni a los 10 ni a los 21 días del inicio del tratamiento. La administración diaria de dos dosis de 10 mg/kg de MDMA redujo los lugares de unión para [3H]paroxetina en el neocórtex y el núcleo estriado de las crías con 21 días de edad. También se observó un disminución similar en el hipocampo y el hipotálamo.

Finalmente, en el último conjunto de estudios, se planteó un experimento con el objetivo de analizar con mayor detalle los déficit funcionales que puede generar la administración repetida de MDMA. Para ello, se administraron varios agonistas serotoninérgicos selectivos a animales que habían recibido un tratamiento crónico previo con MDMA (10 mg/kg). Ésta es una estrategia habitual que permite hacer visibles los déficit neuroquímicos latentes. El tratamiento con el agonista 5-HT1A 8-OH-DPAT provocó una disminución en la frecuencia de llamadas, un descenso en el número de cuadrículas visitadas (actividad locomotora reducida), así como un descenso en la temperatura corporal con independencia del tratamiento neonatal recibido (solución salina frente a MDMA). Por su parte, el agonista 5-HT1B TFMPP produjo un cambio bifásico dependiente de la dosis en la tasa de llamadas ultrasónicas por separación. Las dosis bajas aumentaron el número de llamadas mientras que dosis más altas no afectaron o disminuyeron dicha tasa de respuestas conductuales. Los animales tratados previamente con MDMA no presentaron estos cambios. La administración del agonista 5-HT2 DOI disminuyó la tasa de llamadas ultrasónicas con independencia del tratamiento neonatal recibido previamente.

Efectos ansiogénicos

Aunque el estudio anterior (junto con los trabajos que han evaluado las propiedades reforzantes del MDMA) sugieren un perfil ansiolítico para este compuesto, existen también evidencias experimentales de un perfil conductual diametralmente opuesto para el MDMA. En este grupo de evidencias se incluyen estudios experimentales que emplean modelos animales de ansiedad ampliamente utilizados en la actualidad y de una gran validez predictiva56-59.

En primer lugar, el MDMA, tal y como hemos comentado en el primer apartado, ha demostrado un claro perfil conductual hipoexploratorio en varios experimentos que evaluaban sus posibles efectos estimulantes motores, lo cual constituye una posible evidencia experimental a favor de la hipótesis ansiogénica. Recordemos que este perfil antiexploratorio se caracteriza por la disminución de las conductas derearing, de noses-pokes, así como por un estado de baja deambulación en los momentos iniciales de la evaluación conductual9-19. En resumen, estos trabajos sobre la conducta exploratoria de animales tratados con MDMA constituyen un elemento que sugiere la idea de que este compuesto podría inducir efectos ansiogénicos en animales experimentales (principalmente roedores).

El primer trabajo experimental con animales que indica que el MDMA presenta propiedades ansiogénicas fue realizado por Battarchaya et al56. En esta amplia investigación se evaluó el efecto de dos dosis de MDMA (5 y 10 mg/kg) en varios modelos animales de ansiedad. Los principales resultados del estudio fueron los siguientes: a) en el "test de campo abierto" las dos dosis de MDMA provocaron una disminución estadísticamente significativa en el nivel de deambulación así como en el número de conductas exploratorias verticales (rearings), junto a un incremento en la inmovilidad y en el número de defecaciones en un período de evaluación de 15 min. Resultados idénticos produjo la administración de yohimbina, un compuesto con demostradas propiedades ansiogénicas tanto en animales experimentales como en humanos. Estos resultados sugieren, por tanto, un claro efecto ansiogénico del MDMA en esta prueba; b) en el "test del laberinto elevado en cruz", el MDMA (5 y 10 mg/kg) disminuyó tanto el número de entradas en los brazos abiertos como el tiempo de estancia en dichos brazos, generando por tanto un patrón de datos propio de un compuesto ansiogénico. Este perfil ansiogénico se repitió en el caso de la yohimbina, lo cual refuerza la conclusión anterior. Tanto en el caso del MDMA como en el de la yohimbina, dicho perfil ansiogénico fue revertido por la administración del ansiolítico lorazepam (0,25 mg/kg). La buspirona (2,5 mg/kg), por su parte, sólo eliminó la respuesta ansiosa provocada por el MDMA. Este resultado señala la participación de los receptores 5-HT1A en la inducción de dicho efecto ansiogénico; c) en el "test de interacciones sociales", ambas dosis de MDMA (5 y 10 mg/kg) disminuyeron el tiempo empleado en la realización de conductas sociales entre ambos conespecíficos. Un patrón idéntico de datos fue observado en el caso de la administración de yohimbina. De nuevo, el MDMA demostró un perfil conductual ansiogénico; d) ambas dosis de MDMA, al igual que la dosis de yohimbina, inhibieron también la conducta alimentaria de ratas hambrientas cuando a éstas se les permitió el acceso al alimento en un ambiente desconocido, un efecto típicamente inducido por compuestos ansiogénicos; e) ambas dosis de MDMA (así como la dosis de yohimbina) aumentaron de un modo significativo la actividad de la tribulina, un índice indirecto de que la sustancia administrada provoca efectos aversivos en el animal experimental.

Estos resultados han recibido recientemente el apoyo de una serie de experimentos realizados por Maldonado59 en los que se empleó un rango más amplio de dosis. Las principales conclusiones obtenidas fueron las siguientes: a) el MDMA (8 y 15 mg/kg) induce efectos ansiogénicos en ratones evaluados en el test de preferencia luz-oscuridad; b) estas mismas dosis inducen un claro retraimiento social en animales evaluados en un test de interacciones sociales, acompañado por reacciones de escape, lo cual refuerza la idea de que el MDMA provoca aumentos en la ansiedad, y c) la administración aguda y subcrónica de MDMA (8 mg/kg) indujo un claro efecto ansiogénico en el test del laberinto elevado en cruz.

La siguiente evidencia experimental que apoya la "hipótesis ansiogénica" del MDMA proviene del trabajo de Navarro y Maldonado58, en una investigación en la que utilizaron un modelo animal de agresión inducida por aislamiento en ratones, que ha demostrado ser sensible al efecto tanto de sustancias ansiogénicas como ansiolíticas merced al uso de un amplio etograma conductual del ratón60,61. En dicho estudio, que será descrito con más detalle en el siguiente apartado, se observó que la administración de MDMA (5-20 mg/kg) producía potentes efectos antiagresivos, aunque de modo inespecífico. Concretamente, junto a una clara disminución de las conductas de ataque y amenaza, se apreció también una evidente disminución de los contactos sociales, así como un notable incremento en los tiempos acumulados en la realización de conductas de escape/evitación y defensa/sumisión ante el oponente anósmico, que en ningún momento inició conductas ofensivas hacia éste. Una interpretación bastante plausible para este patrón conductual es que el MDMA genera un grado de miedo o ansiedad tan elevado que la respuesta agresiva se hace incompatible.

El siguiente trabajo experimental que vamos a comentar apoyaría, según los autores, tanto la hipótesis ansiogénica como ansiolítica sobre los posibles efectos conductuales del MDMA. En este estudio, Lin et al57 emplearon el test del laberinto elevado en cruz examinando el efecto de la administración aguda de varias dosis de MDMA (1, 4, 12 y 20 mg/kg, i.p.). Los principales resultados obtenidos fueron los siguientes: a) con la dosis inferior (1 mg/kg) no se observaron diferencias en ninguno de los parámetros valorados; b) con la dosis de 4 mg/kg se encontró una disminución en el número de entradas en brazos abiertos, así como un aumento del número de entradas en los brazos cerrados, estableciéndose un claro perfil ansiogénico para esta dosis de MDMA similar al descrito por Maldonado59; c) la dosis de 12 mg/kg no tuvo efectos relevantes, algo similar a lo que ocurrió también en el estudio de Maldonado59; d) finalmente, la dosis más elevada (20 mg/kg) provocó un aumento significativo en el tiempo pasado en los brazos abiertos, sugiendo en este caso un efecto ansiolítico para esta dosis de MDMA.

Los autores del trabajo concluyen considerando que el MDMA puede generar efectos ansiogénicos a dosis bajas (dosis en las que el MDMA curiosamente también presenta su poder reforzante), y efectos ansiolíticos a dosis altas. Este trabajo inicia un camino de integración entre los contradictorios resultados que el MDMA ha generado en este capítulo dedicado a la ansiedad. Recientemente, Stephenson et al62, estudiando la distribución de la C-Fos inducida por la administración de MDMA (5 y 20 mg/kg) en el cerebro de la rata, han señalado que el núcleo central de la amígdala, una región tradicionalmente asociada a la generación de miedo y ansiedad, era la única región amigdalina que expresaba una cantidad significativa de la proteína C-Fos tras la administración de MDMA. Otras regiones activadas fueron el núcleo de la cama de la estría terminal y la corteza prefrontal, estructuras igualmente involucradas en los estados de miedo y ansiedad. Dichos resultados constituyen un posible apoyo para la "hipótesis ansiogénica del MDMA".

EFECTOS SOBRE LA AGRESIÓN

Tan sólo se han realizado tres trabajos experimentales hasta el momento con el objeto de estudiar el efecto del MDMA sobre la conducta agresiva en roedores20,58,59. El primer estudio que abordó el análisis de los efectos del MDMA sobre la conducta agresiva se debe a Miczek y Haney20. En dicha investigación se empleó el modelo animal de agresión residente-intruso, siendo la especie elegida el ratón. Las dosis de MDMA empleadas fueron 0,1, 0,3, 1, 3, 6 y 10 mg/kg. Los autores concluyeron que el MDMA induce un potente efecto antiagresivo específico dependiente de la dosis (disminución tanto de la amenaza como del ataque, 3-10 mg/kg).

El segundo trabajo que ha examinado los efectos del MDMA sobre la conducta agresiva fue realizado por Navarro y Maldonado58, quienes utilizaron un modelo animal de agresión diferente al empleado en el caso anterior: el modelo de agresión inducida por aislamiento. Las dosis elegidas para el estudio fueron: 0,5, 1,25, 2,5, 5, 10, 15 y 20 mg/kg. Los principales resultados de este estudio en relación al efecto del MDMA sobre la conducta agonística señalan que la conducta agresiva de estos animales (amenaza y ataque) fue potentemente disminuida de modo dependiente de la dosis con un rango de dosis de 5-20 mg/kg. Por tanto, este trabajo confirma los efectos antiagresivos de esta sustancia empleando un rango mayor de dosis que el trabajo anterior. Sin embargo, como ya hemos comentado, el análisis etológico empleado permitió detectar otros efectos conductuales coherentes con la hipótesis ansiogénica del MDMA.

Recientemente, Maldonado59 ha concluido que el perfil conductual presentado por los animales tratados con MDMA (1, 8 y 15 mg/kg) es muy parecido al presentado por ratones tratados con un compuesto de probadas propiedades ansiogénicas tanto en animales experimentales como en sujetos humanos ansiogénicos: el FG-714263. Por otro lado, se ha observado que la administración subcrónica (7 días) o intermitente de MDMA (1,25, 2,5 y 5 mg/kg) no produce, respectivamente, ni tolerancia ni sensibilización, a los efectos antiagresivos y ansiogénicos, algo que sí ha sido descrito con algunos compuestos anfetamínicos. Finalmente, a través de la realización de un detallado análisis de secuencias se ha observado que el MDMA presenta peculiaridades en la secuencia conductual que genera con respecto a la secuencia típicamente inducida por las anfetaminas64. Ésta se caracteriza básicamente por la acumulación de la mayor parte de los ataques en la segunda mitad de la interacción agonística, y por el aumento del tamaño de los intervalos entre ataques, justo al contrario de lo que ocurre con las anfetaminas. Estos resultados indican que mientras la anfetamina es una sustancia que retrasa los ataques al afectar a la naturaleza ritualística de estas interacciones, el MDMA simplemente retrasa los ataques sin afectar a este aspecto.

EFECTOS SOBRE EL REFLEJO DE SOBRESALTO

Hasta la fecha, se han publicado diversas investigaciones de laboratorio cuyo objetivo ha sido el análisis detallado de las alteraciones que el MDMA provoca sobre el reflejo de sobresalto en animales de experimentación65-68. La respuesta de sobresalto está constituida por una constelación de respuestas reflejas que se presentan ante la aparición súbita de algún tipo de estímulo intenso. Se trata de una respuesta que ha permitido el estudio de formas homólogas de plasticidad conductual a lo largo de diferentes especies. La inhibición prepulso (IPP) y la habituación de dicha respuesta constituyen dos formas de plasticidad conductual que se estudian a partir de la medición de la primera (usando un electromiograma en el caso humano). La presencia de una respuesta de sobresalto exacerbada o la alteración de los proce sos de habituación y de la IPP constituyen características sobresalientes en pacientes esquizofrénicos, con trastornos obsesivos-compulsivos o que sufren la enfermedad de Huntington69-71.

El primer trabajo fue realizado por Mansbach et al65. En dicho estudio, se examinó el efecto de la administración de MDMA sobre el reflejo de sobresalto acústico, observándose que el MDMA en un rango de dosis de entre 0,3 y 10 mg/kg provocaba una disminución de la respuesta de inhibición prepulso en la que se empleaba la vía acústica, aunque esta disminución no resultó ser estadísticamente significativa.

En el trabajo de Kehne et al66 se observó que el MDMA (20 mg/kg) produjo un progresivo aumento del reflejo de sobresalto acústico y táctil, incluso pasadas 3,5 h del momento de la administración. Adicionalmente, en este trabajo también se encontró que este efecto podía ser inhibido por el pretratamiento con MDL 27777A o con fluoxetina. Por otro lado, la coadministración de haloperidol no consiguió revertir dicho estado de hiperexcitabilidad inducido por la administración de MDMA, algo que sí ocurrió en el caso de aumento de la respuesta de sobresalto táctil y acústico inducido por la administración de anfetamina. Por último, en este estudio se constató que la depleción masiva de 5-HT, provocada por la administración intracerebral previa del compuesto neurotóxico 5,7-dihidroxitriptamina a la administración de MDMA, inhibía el aumento de respuesta de sobresalto que se observaba en ratas no pretratadas con dicho compuesto. De este modo, ha quedado claramente demostrada la importancia de las vías ascendentes (originadas en el núcleo dorsal del rafé) y descendentes (espinales) serotonérgicas para que el MDMA pudieda provocar dicho aumento de la respuesta de sobresalto (tanto por vía táctil como auditiva).

Dulawa y Geyer67 señalaron que el efecto hiperexcitador del MDMA, observado en ratas, también se puede inducir en ratones. En este trabajo se encontró que la administración de MDMA (10 mg/kg) no sólo aumenta el reflejo de sobresalto auditivo, sino que inhibe la IPP en ratones.

Padich et al68 examinaron también el efecto del MDMA, del DOI (un agonista 5-HT2A) y de la fenfluramina en el paradigma del reflejo de sobresalto visual y acústico. Estos autores constataron que el MDMA (20 mg/kg) interfiere la IPP cuando se emplea la vía auditiva en ratas. Como podemos observar, dicho resultado es coherente, ya que dicho efecto se apreció con una dosis mucho más elevada que la que emplearon Mansbach et al65. El pretratamiento con el antagonista 5-HT2 MDL 100,907 eliminó dicha alteración, aunque no fue capaz de restablecer la misma respuesta cuando se empleó la vía sensorial visual para provocar el citado reflejo. Al igual que en el estudio anterior, la administración de haloperidol no demostró ser eficaz a la hora de restablecer la respuesta de IPP cuando se utilizaba una vía sensorial visual y/o auditiva. Resultados prácticamente idénticos se dieron en el caso de la administración del DOI y de la fenfluramina. Estos datos subrayan la importancia de la estimulación de los receptores 5-HT2A para la producción de esta disrupción de la IPP auditiva. Sin embargo, estos experimentos no permitieron identificar los receptores 5-HT que controlan la disrupción de la IPP visual.

El estudio más reciente en esta área de investigación se debe a Vollenweider et al72. En el trabajo llevado a cabo por estos autores se intentó comparar los resultados que el MDMA genera sobre la respuesta de sobresalto en animales (rata) y los que produce en humanos, partiendo de la hipótesis de que el MDMA tendría efectos hiperexcitadores tanto en ratas (dadas las evidencias anteriores) como en humanos. En este apartado, nos centraremos en el comentario del primer experimento. Tal y como cabía esperar, el MDMA (5,4 y 17 mg/kg) alteró de un modo dependiente de la dosis la respuesta de IPP en ratas. Por otro lado, ni la dosis de 1,7 mg/kg ni la de 17 mg/kg tuvieron efecto sobre la magnitud del reflejo de sobresalto, aunque la dosis de 5,4 mg/kg redujo de un modo significativo dicho reflejo. Finalmente, hemos de señalar que en este estudio no se hallaron diferencias en el proceso de habituación con ninguna de las dosis evaluadas.

El conjunto de resultados disponibles hasta el momento permite sugerir que el MDMA puede desencadenar signos neurológicos típicos en pacientes aquejados de algún tipo de trastorno psicótico. Estos resultados toman mayor relevancia cuando cada vez se constata con mayor claridad que una de las manifestaciones patológicas que más habitualmente sigue al consumo crónico de MDMA es la psicosis paranoide.

EFECTOS SOBRE LOS PROCESOS DE MEMORIA Y APRENDIZAJE

Los estudios experimentales con animales sobre los efectos del MDMA en tareas de aprendizaje y memoria son muy escasos. En este apartado revisaremos las aportaciones realizadas en dicho campo hasta la fecha. Una de las áreas más productivas ha sido el estudio de los efectos del MDMA sobre diversos programas de reforzamiento73,74. Uno de los primeros trabajos que puede encuadrarse en este campo analizó el efecto de varias dosis de MDMA sobre dos programas de refuerzo: uno en el que la respuesta era reforzada de acuerdo a un programa de intervalo temporal fijo de 3 min, y un segundo programa en el cual los animales experimentales (palomas) recibían una bola de comida (refuerzo) tras picotear 30 veces un pulsador dispuesto en una caja de pruebas75. El MDMA (en un rango de dosis de entre 0,1 y 10 mg/kg) no afectó o disminuyó de modo significativo las respuestas en ambos programas. Ni la administración del antagonista 5-HT2 metergolina (0,1-1 mg/kg), ni la administración del también antagonista 5-HT2 ketanserina (0,1-3 mg/kg) restablecieron la ejecución en ambos programas de intervalo y respuesta fija. Sin embargo, el prazosin (un antagonista noradrenérgico) sí consiguió bloquear el efecto de la dosis de 3 mg/kg de MDMA. Más recientemente, LeSage y Poling76 han descrito una respuesta similar en palomas tratadas con MDMA (0,32, 0,56, 1, 3,2, 5,6 y 10 mg/kg) o d-anfetamina (0,32, 0,56, 1, 3,2, 5,6 y 10 mg/kg) en un programa de entrenamiento de razón fija.

Ricaurte et al77 han realizado otro interesante trabajo en el que se evaluó la memoria espacial de animales tratados de modo crónico con MDMA en tres variaciones de un test de alternancia espacial en T. Los animales tratados durante 4 semanas con MDMA, que mostraron unas claras reducciones en los valores de 5-HT en el SNC, no presentaron alteraciones reseñables en la ejecución de las tres modalidades del test. Sin embargo, los animales de una condición experimental en la que previamente a la administración de MDMA se había administrado 5,7-dihidroxitriptamina, en un intento de simular la lesión serotonérgica que genera el consumo crónico de MDMA, presentaron graves déficit en la ejecución de las tres versiones del test de memoria espacial. Los autores concluyeron que el daño selectivo que el MDMA produce (sobre el sistema 5-HT) no es suficiente para generar déficit importantes en la ejecución de tareas de memoria, siendo necesaria también una alteración noradrenérgica (tal y como ocurre en el caso de la 5,7-dihidroxitriptamina) para generar disfunciones importantes de memoria. En la misma línea puede incluirse el trabajo de Romano y Harvey78, quienes trabajando con conejos demostraron la capacidad del MDMA (0,95, 1,9 y 3,8 mg/kg) para facilitar el aprendizaje asociativo y no asociativo.

Más recientemente, Frederick et al79,80, en un estudio con macacos rhesus hallaron una repercusión sobre las tareas de estimación de tiempo, motivación y aprendizaje evaluadas en la Batería de Tests Operantes (BTO), mientras que las tareas de memoria a corto plazo, atención y discriminación de colores y posiciones no estuvieron afectadas por la administración aguda de MDMA. Posteriormente, estos autores realizaron otro estudio con macacos rhesus en los que emplearon de nuevo la BTO diseñada con la intención de evaluar aspectos como la estimación del tiempo, la memoria a corto plazo, la motivación y el aprendizaje, así como posición de colores y su discriminación, en este caso tras la administración crónica de MDMA. El estudio comenzó con la administración de una sola dosis de MDMA y la evaluación correspondiente en el BTO. A continuación, y durante 14 días, se administraron dos dosis de MDMA crecientes (0,10-20 mg/kg). El diseño concluía con tres administraciones más, y la consecuente valoración de los efectos provocados. En general, se produjo un fenómeno de tolerancia a los efectos agudos del MDMA en todas las tareas del BTO, aunque dicho efecto fue menos pronunciado en el caso de la tarea de motivación.

EFECTOS SOBRE LA RESPUESTA SEXUAL

Hasta la fecha, tan sólo un estudio experimental ha examinado el efecto del MDMA sobre la respuesta sexual en animales. Bilsky et al43, a partir de una observación casual, plantearon un experimento en el que tras 4 días de aclimatación a las condiciones ambientales del laboratorio, los animales (ratas) recibieron una inyección de solución salina durante cuatro días siendo seguidamente monitorizadas las siguientes medidas: peso corporal, número y peso total de los plugs seminales, la cantidad de orina y defecaciones, así como la cantidad de comida y bebida consumida. De este modo, determinaron una línea base fiable de estas medidas. El quinto día los animales fueron aleatoriamente asignados a algunos de los tratamientos experimentales (solución salina, 2, 6,3 o 20 mg/kg MDMA, s.c.) siendo nuevamente evaluadas estas mismas variables. Tras tres horas de observación, se constató que los animales tratados con las dos dosis más elevadas de MDMA (6,3 y 20 mg/kg), presentaron un incremento estadísticamente significativo en el número y peso de plugs seminales, en los niveles de defecación y en la orina, mientras que la variable consumo de agua y comida no estuvo significativamente alterada; estas variaciones conjuntas se tradujeron en una pérdida significativa de peso en los animales tratados con MDMA.

Bibliografía

1.Cam.í, J. CITA
2.Nichols DE, Hoffman AJ, Oberiender R, Jacob R, Shulgin AT. Derivates of 1-(1,3-benzodioxol-5-yl) -2-butanamine: representatives of a novel thyerapeutic class. CITA
Medline
3.Bobes J, Sainz PA, González MP, Bousoño M, Herrero S. Aspectos medicolegales del éxtasis (MDMA). CITA
4.Battaglia G, Yeh SY, De Souza EB. MDMA-induced neurotoxicity: parameters of degeneration and recovery of brain serotonin neurons. CITA
Medline
5.Johnson M, Hanson GR, Gibb JW. Effects of N-ethyl-3,4-methylenedioxyamphetamine (MDE) on central serotonergic and dopaminergic systems of the rats. CITA
Medline
6.Steele TD, Nichols DE, Yin GKW. Stereochemical effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and related amphetamine derivates on inhibition of uptake of [#3#H]-monoamines into synaptosomes from different regions of rat brain. CITA
Medline
7.Berger UV, Gu XF, Efrain CA. The substituted amphetamines 3,4-methylenedioxy-methamphetamine, methamphetamine, p-chloroamphetamine and fenfluramine induce 5-hydroxytryptamine release via a common mechanism blocked by fluoxetine and cocaine. CITA
Medline
8.Hiramatsu M, Nabeshima T, Kameyama T, Maeda Y, Cho AK. The effect of optical isomers of 3,4-methylenedioxyme-thamphetamine (MDMA) on stereotyped behaviour in rats. CITA
Medline
9.Gold LH, Koob GF. Methysergide potentiates the hyperactivity produced by MDMA in rats. CITA
Medline
10.Gold LH, Koob GF. MDMA produces stimulant-like conditioned locomotor activity. CITA
Medline
11.Gold LH, Hubner CB, Koob GF. A role for the mesolimbic dopamine system in the psychostimulant actions of MDMA. CITA
Medline
12.Spanos LJ, Yamamoto BK. CITA
13.Callaway CW, Wing LL, Geyer MA. Serotonin release contributes to the locomotor stimulant effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in rats. CITA
14.Callaway CW, Johnson MP, Gold LH, Nichols DE, Geyer MA. Amphetamine derivates induce locomotor hyperactivity by acting as indirect serotonin agonists. CITA
Medline
15.Paulus MP, Geyer MA, Gold LH, Mandel AJ. Application of entropy measures derived from the ergodic theory of dynamical systems to rat locomotor behaviour. CITA
16.Paulus MP, Geyer MA. A temporal and spatial scaling hypothesis for the behavioural effects of psychostimulants. CITA
Medline
17.Callaway CW, Rempel N, Peng RY, Geyer MA. Serotonin 5-HT1-like receptors mediate hyperactivity in rats induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine. CITA
18.Callaway CW, Geyer MA. Tolerance and cross-tolerance to the activating effects of 3,4-methyle-nedioxymethamphetamine and a 5-hydroxytriptamine 1B agonist. CITA
Medline
19.Rempel NL, Callaway CW, Geyer MA. Serotonin 1B receptor activation mimics behavioural effects of presynaptic serotonin release. CITA
20.Miczek KA, Haney M. Psychomotor stimulant effects of d-amphetamine, MDMA and PCP: aggressive and schedule-controlled behaviour in mice. CITA
Medline
21.Dafters RI. CITA
22.McNamara MG, Kelly JP, Leonard BE. Some behavioural and neurochemical aspects of subacute (+/–) 3,4-methylenedioxymethamphetamine administration in rats. CITA
Medline
23.Kehne JH, Ketteler HJ, McCloskey TC, Sullivan CK, Dudley MW, Schmitd CJ. Effects of the selective 5-HT2A receptor antagonist MDL 100,907 on MDMA-induced locomotor stimulation in rats. CITA
24.Kalivas PW, Duffy P, White SR. MDMA elicits behavioural and neurochemical sensitisation in rats. CITA
25.Bengel D, Murphy DL, Andrews AM, Wichems CH, Feltner D, Heils A. CITA
26.Scearce-Levie K, Viswanathan SS, Hen R. Locomotor response to MDMA is attenuated in knockout mice lacking the 5-HT1B receptor. CITA
Medline
27.Hubner CB, Bird M, Rassnick S, Kornetsky C. The threshold lowering effects of MDMA (ecstasy) on brain-stimulation reward. CITA
Medline
28.Beardsley PM, Balster RL, Harris LS. Self-administration of methylenedioxymethamphetamine (MDMA) by rhesus monkeys. CITA
29.Lamb R, Griffiths R. Self-injection of d,l-3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in the baboon. CITA
30.Glennon RA, Misenheimer BR. Stimulus effects of N-monoethyl-l-(3,4-methylenedioxyphenyl) -2-aminopropane (MDE) and N-hydroxy-1-(3,4-methylenedioxypheny)-2-aminopropane (N-OH-MDA) in rats trained to discriminate MDMA from saline. CITA
Medline
31.Schechter MD. CITA
32.Broadbent J, Appel JB, Michael EK, Ricker JH. Discriminative stimulus effects of the optical isomers of 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA). CITA
Medline
33.Glennon RA, Rosecrans JA, Young R. Drug-induced discrimination: a description of the paradigm and a review of its specific application to the study of hallucinogenic agents. CITA
Medline
34.Glennon RA, Titeler M, Young R. Structure-activity relationships and mechanism of action of hallucinogenic agents based on drug discrimination and radioligand binding studies. CITA
35.Oberendier R, Nichols DE. Drug discrimination studies with MDMA and amphetamine. CITA
Medline
36.Shannon HE. MDA and DOM: substituted amphetamines that do not produce amphetamine-like discriminative stimuli in the rat. CITA
Medline
37.Shulgin AT. CITA
38.Bilsky EJ, Hui YZ, Hubbell CL, Reid LD. Methylenedioxymethamphetamine's capacity to establish place preferences and modify intake or an alcoholic beverage. CITA
Medline
39.Schechter MD. Effect of MDMA neurotoxicity upon its conditioned place preference and discrimination. CITA
Medline
40.Bilsky EJ, Reid LD. MDL 72222, a serotonin 5-HT3 receptor antagonist, blocks MDMA's ability to establish a conditioned place preference. CITA
Medline
41.Bozarth MA. CITA
42.Wise RA, Bozarth MA. A psychomotor stimulant theory of addiction. CITA
Medline
43.Bilsky EJ, Hubbell CL, Delconte JD, Reid LD. MDMA produces a conditioned place preference and elicits ejaculation in male rats: a modulatory for the endogenous opioids. CITA
Medline
44.Gysling K, Wang RY. Morfine-induced activation of A10 dopamine neurons in the rat. CITA
Medline
45.Mitchell JB, Stewart J. Facilitation of sexual behaviours in the male rat associated with intra-VTA injections of opiates. CITA
Medline
46.Bain GT, Korntsky C. CITA
47.Bilsky EJ, Montegut MJ, Nichols ML, Reid LD. CGS 10746B, a novel dopamine release inhibitor, blocks the establishment of cocaine and MDMA conditioned place preferences. CITA
Medline
48.Winslow JT, Insel TR. Serotonergic modulation of rat pup ultrasonic vocal development: studies with 3,4-methylenedioxymethamphetamine. CITA
Medline
49.Panksepp J. CITA
50.Okon EE. The temperature relations of vocalization in infant golden hamsters and wistar rats. CITA
51.Noirot E. Ultra-sounds in young rodents (II). Changes with age in albino rats. CITA
52.Hofer MA, Smair A. Isolation distress in two-week-old rats: Influence of home cage, social companions, and prior experience with littermates. CITA
53.Gardner CR. Inhibition of ultrasonic distress vocalizations in rat pups by chlordiazepoxide and diazepam. CITA
54.Insel TR, Hill J, Mayor RB. Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiazepine receptor complex. CITA
Medline
55.Kehoe P, Blass E. Opioid mediation of separation distress in 10-day-old rats: reversal of stress with maternal stimuli. CITA
Medline
56.Bathacharya SK, Batharcharya A, Glosal S. Anxiogenic activity of methylenedioxymethamphetamine (Ecstasy): an experimental study. CITA
57.Lin HQ, Burden PM, Christie MJ, Johnston AR. The anxiogenic-like and anxiolytic-like effects of MDMA on mice in the elevated plus-maze: a comparison with amphetamine. CITA
Medline
58.Navarro JF, Maldonado EF. Behavioural profile of 3,4-methylenedioxy-methamphetamine (MDMA) in agonistic encounters between male mice. CITA
Medline
59.Maldonado EF. CITA
60.Brain PF, McAllister KH, Walmsley S. CITA
61.Brain PF, Cerezo AL, Haug M. Ethopharmacological approaches for studying the properties of psychoactive drugs: a review. CITA
62.Stephenson CP, Hunt GE, Topple AN, McGregor IS. CITA
63.Beltrán D. CITA
64.Moro M, Salvador A, Simón VM. Changes in the structure of the agonistic behaviour of mice produced by d-amphetamine. CITA
Medline
65.Mansbach RS, Braff DL, Geyer MA. Prepulse inhibition of the acoustic startle response is disrupted by N-Ethyl-3,4-methylenedioxyamphetamine (MDEA) in the rat. CITA
66.Kehne JH, Ketteler HJ, McCloskey TC, Sullivan CK, Dudley MW, Schmidt CJ. Effects of the selective 5-HT2A receptor antagonist MDL 100,907 on MDMA-induced locomotor stimulation in rats. CITA
67.Dulawa SC, Geyer MA. Psychopharmacology of prepulse inhibition in mice. CITA
Medline
68.Padich RA, McCloskey TC, Kehne JH. 5-HT modulation of auditory and visual sensoriomotor gating: II. Effects of the 5-HT2A antagoninst MDL 100,907 on disruption of sound and light prepulse inhibition produced by 5-HT agonists in Wistar rats. CITA
Medline
69.Braff DL, Stone S, Callaway E, Geyer MA, Glick I, Bali L. Prestimulus effects on human startle reflex in normals and schizophrenics. CITA
Medline
70.Swerdlow NR, Benbow CH, Zisook S, Geyer MA, Braff DL. A preliminary assessment of sensoriomotor gating in patients with obsessive compulsive disorder (OCD). CITA
Medline
71.Swerdlow NR, Paulsen J, Braff DL, Butter N, Geyer MA, Swenson MR. Impaired prepulse inhibition of acoustic and tactile startle response in patients with Huntington's disease. CITA
Medline
72.Vollenweider FX, Remensberger S, Hell MA, Geyer MA. Opposite effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) on sensoriomotor gating in rats versus healthy humans. CITA
Medline
73.Glennon RA, Little PJ, Rosecrans JA, Yousif M. CITA
74.Li AA, Marek GJ, Vosmer G, Seiden LS. Long-term central 5-HT depletions resulting from repeated administration of MDMA on schedule-controlled behaviour of rats. CITA
Medline
75.Nader MA, Hoffman SM, Barrett JE. Behavioural effects of (+/– 3,4-methylenedixyamphetamine (MDA) and (+/–) 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in the pigeon: Interactions with noradrenergic and serotonergic systems. CITA
Medline
76.Le Sage M, Clark R, Poling A. MDMA and memory: the acute and chronic effects of MDMA in pigeons performing under a delayed-matching-to-sample procedure. CITA
Medline
77.Ricaurte GA, Markowka AL, Wenk GL, Hatzimitriou G, Wlos J, Olton DS. 3,4-methylenedioxymethamphetamine, serotonin and memory. CITA
Medline
78.Romano AG, Harvey JA. MDMA enhances associative and nonassociative learning in the rabbit. CITA
Medline
79.Frederick DL, Gilliam MP, Allen RR, Paule MG. Acute effects of methylenedioxymethyamphetamine (MDMA) on several complex brain function in monkeys. CITA
80.Frederick DL, Paule MG. Effects of MDMA on complex brain function in laboratory animals. CITA