x

¿Aún no esta registrado?

Crea tu cuenta. Registrate en Elsevier y obtendrás:

Registrarme ahora
España | Cambiar
Ayuda - - Regístrese - Teléfono 902 888 740
Buscar en
doi: 10.1016/j.psiq.2011.08.003

Efectos crónicos del consumo de cannabis sobre el sistema de recompensa humano: un estudio de RMf

Chronic effects of cannabis use on the human reward system: An fMRI study

Hendrika H. van Hell a, , Matthijs Vink b, Lindsey Ossewaarde c, Gerry Jager a, René S. Kahn b, Nick F. Ramsey a

a Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, Department of Neurology and Neurosurgery, Section Brain Function and Plasticity, University Medical Center, Utrecht, Holanda
b Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, Department of Psychiatry, University Medical Center, Utrecht, Holanda
c Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Nijmegen, Nimega, Holanda

Palabras Clave

Cannabis. Recompensa. Resonancia magnética (RM) funcional. Nicotina. Núcleo accumbens.

Keywords

Cannabis. Reward. Functional magnetic resonance imaging (MRI). Nicotine. Nucleus accumbens.

Resumen

El cannabis es una de las drogas de abuso más frecuentes. Afecta al sistema de recompensa cerebral en los animales, y tiene un potencial de recompensa y adicción demostrado en el ser humano. Hemos utilizado la RM funcional para medir la actividad cerebral durante la anticipación de la recompensa en una tarea de recompensa monetaria. Se comparó a consumidores crónicos de cannabis con individuos de control sanos. Se utilizó otro grupo control adicional formado por consumidores de nicotina. Los consumidores de cannabis mostraron una actividad cerebral atenuada durante la anticipación de la recompensa en el núcleo accumbens, en comparación con los controles no fumadores, pero no en comparación con los controles fumadores. Los consumidores de cannabis mostraron una reducción de la actividad de anticipación de recompensa en el núcleo caudado, en comparación con los controles tanto fumadores como no fumadores. Estos datos sugieren que la nicotina puede ser responsable de una atenuación de la actividad de anticipación de recompensa en el núcleo accumbens, pero que las diferencias que se producen en el caudado se asocian al consumo de cannabis. Nuestros resultados implican que el consumo crónico de cannabis, así como el de nicotina, puede causar una alteración de la respuesta cerebral a los estímulos de recompensa.

Artículo

1. Introducción

El cannabis es una de las drogas más comúnmente utilizadas desde tiempos antiguos. Actualmente se acepta de manera general que tiene potencial adictivo. En la población holandesa el consumo de cannabis ha aumentado en la pasada década, y aunque el consumo diario ha pasado a ser menos frecuente, hay un grupo creciente de consumidores (diarios) que solicita tratamiento para poder hacer frente a ese consumo intenso (véase una revisión en (EMCDDA, 2007)). Esto puede estar asociado al hecho de que la potencia del cannabis ha aumentado significativamente en los últimos años (Pijlman et al., 2005, TNDM, 2006).

El cannabis ejerce efectos sobre el sistema de recompensa, como se ha demostrado claramente en estudios en animales (Gardner, 2002, Tanda y Goldberg, 2003, Wise, 1996). Los efectos de recompensa del cannabis podrían ser los responsables de sus propiedades adictivas. Como la mayor parte de las demás drogas de abuso, la exposición prolongada al cannabis reduce la sensibilidad basal de los sistemas de recompensa en los estudios de animales (Gardner y Vorel, 1998, Kenny, 2007, Tanda y Goldberg, 2003), lo cual implica que en los consumidores frecuentes de cannabis es necesaria una recompensa mayor para alcanzar la misma sensación subjetiva de recompensa que en los no consumidores. De hecho, el consumo crónico de cannabis, al igual que el consumo de otras drogas, se asocia a una anhedonia (Bovasso, 2001, Janiri et al., 2005), es decir, una incapacidad de experimentar placer con los eventos vitales que normalmente son placenteros. La anhedonia es un síntoma importante en varios trastornos psiquiátricos, como la depresión, la adicción y la esquizofrenia (Schlaepfer et al., 2008), y está correlacionada con el deseo de consumo y la recaída en la adicción (Janiri et al., 2005, Lubman et al., 2009). Se asocia a una disfunción del sistema de recompensa (Keedwell et al., 2005, Schlaepfer et al., 2008), lo cual indica que la anhedonia en el consumo crónico de cannabis puede deberse a un deterioro del procesamiento de la recompensa. Sin embargo, no hay ninguna evidencia directa de una alteración de la respuesta en el sistema de recompensa cerebral en humanos tras el consumo crónico de cannabis.

Se ha descubierto un sistema endocannabinoide, con receptores cannabinoides y ligandos endocannabinoides (véase la revisión de (Mechoulam et al., 1998)), que desempeña un papel neuromodulador en el sistema nervioso central (Pazos et al., 2005). Existen como mínimo dos tipos de receptores cannabinoides, pero en el cerebro se encuentran principalmente receptores CB1. Se ha identificado una densidad elevada de receptores CB1 en los ganglios basales, el cerebelo y el hipocampo (Ameri, 1999, Gardner y Vorel, 1998). Los receptores CB1 modulan la neurotransmisión GABAérgica, glutamatérgica y dopaminérgica. El sistema endocannabinoide se ha asociado a varios trastornos neurológicos y psiquiátricos, y por tanto hay un gran interés por este sistema en cuanto a su posible papel en el tratamiento (Pacher et al., 2006).

El principal componente psicoactivo del cannabis es el Δ9tetrahidrocannabinol (THC), que actúa directamente sobre el sistema endocannabinoide (Mechoulam et al., 1998). Por los estudios realizados en animales se sabe que el efecto agudo del THC en el cerebro incluye una elevación de la transmisión dopaminérgica en el núcleo accumbens (Gardner y Vorel, 1998, Tanda y Goldberg, 2003), muy probablemente mediante la activación de receptores CB1 de neuronas GABAérgicas del área del tegmento ventral y del núcleo accumbens (Lupica et al., 2004). Un reciente estudio de tomografía de emisión de positrones (PET) ha confirmado que también en humanos se produce una liberación de dopamina en el estriado tras la administración aguda de THC (Bossong et al., 2009). Los efectos a largo plazo incluyen una reducción de la neurotransmisión de dopamina en áreas del sistema de recompensa (Tanda y Goldberg, 2003). El mecanismo por el que esto se produce no se ha aclarado por completo, pero se ha descrito tanto una regulación negativa como una desensibilización de los receptores CB1 tras el consumo crónico de cannabis (Howlett et al., 2004, Sim-Selley, 2003). Se ha propuesto que los individuos que son propensos al abuso de drogas tienen un sistema de recompensa hipodopaminérgico. Según esta hipótesis de déficit de recompensa (Blum et al., 2000), las drogas de abuso son la única forma de normalizar de manera efectiva la función de recompensa.

Aunque se han realizado muchos estudios en animales para aclarar la influencia del cannabis sobre el sistema de recompensa en el cerebro, es poco lo que se sabe acerca de los efectos del cannabis sobre el sistema de recompensa cerebral en humanos. El objetivo de este estudio es investigar los efectos a largo plazo del cannabis sobre el sistema de recompensa humano. Para valorar los efectos del consumo crónico de cannabis sobre la recompensa utilizamos una recompensa monetaria como sustituto de las recompensas naturales para inducir las respuestas cerebrales. Así pues, se utilizó una tarea de retraso de incentivo monetario (RIM), que se ha demostrado que activa de manera efectiva áreas asociadas a la recompensa (Kirsch et al., 2003, Knutson et al., 2001a). La actividad cerebral durante la tarea de RIM se mide con resonancia magnética funcional (RMf). Nos centramos específicamente en el núcleo accumbens, ya que esta área es una región importante del sistema de recompensa, como se ha demostrado en estudios realizados en animales (Ameri, 1999, Gardner y Vorel, 1998) y en humanos (Knutson et al., 2001a). En la tarea de RIM, la actividad cerebral durante la fase de anticipación de la recompensa se separa de la actividad durante el resultado de recompensa. Las áreas importantes para la anticipación de la recompensa son el núcleo accumbens, el núcleo caudado, el putamen y el tálamo. Durante el resultado de recompensa, el foco está en áreas más frontales, como la corteza orbitofrontal y la corteza prefrontal medial (Knutson et al., 2001b).

Dado que el cannabis se consume a menudo junto con nicotina, y puesto que estas sustancias interactúan en los animales (Valjent et al., 2002, Viveros et al., 2006) y en los humanos (Penetar et al., 2005), es importante valorar los efectos de la nicotina. Esta puede modificar también el sistema de recompensa, dado que se trata de una droga adictiva (Fagen et al., 2003). Así pues, son necesarios controles sin consumo como referencia de un sistema de recompensa con un funcionamiento normal. Se incluyó un grupo control formado por fumadores regulares, así como otro grupo control sin consumo de cannabis ni de nicotina. Dado el carácter transversal del estudio, no podemos descartar que hubiera otros factores distintos del consumo crónico de cannabis que pudieran haber contribuido a producir los resultados (p. ej., características preexistentes). En aras de facilitar la lectura del texto, utilizamos en todo el artículo la denominación «consumo crónico».

Nuestra hipótesis fue que la capacidad de respuesta del sistema de recompensa se ve afectada a largo plazo en los consumidores de cannabis en comparación con los no consumidores. Si la hipótesis de la deficiencia de recompensa (Blum et al., 2000) fuera cierta, un posible efecto del cannabis sería la atenuación de las respuestas neurales en el núcleo accumbens, puesto que esta área es una estructura clave del sistema de recompensa cerebral que muestra una reducción de la sensibilidad tras un consumo de cannabis a largo plazo.

2. Procedimientos experimentales 2.1. Sujetos

Participaron en el estudio 14 consumidores de cannabis (13 varones), 14 fumadores (11 varones) y 13 no consumidores (11 varones). Los sujetos fueron reclutados mediante anuncios y por difusión boca a boca. Se trataba de individuos que no deseaban tratamiento para el consumo de nicotina ni de cannabis y que no habían consumido drogas duras en más de 7 ocasiones a lo largo de la vida. Se igualaron los grupos en cuanto a edad, consumo de alcohol y años de estudios (Tabla 1). Todos los participantes eran diestros y fueron examinados de manera sistemática para detectar posibles trastornos mentales mediante la Mini International Neuropsychiatric Interview for DSM-IV clinical disorders (MINI: traducción holandesa versión 5.0.0; (Van Vliet et al., 2000)) y el consumo de drogas (cuestionario completado por los propios participantes). Durante la semana previa a las pruebas los participantes no tomaron alcohol ni cannabis. Se mantuvo el patrón de tabaquismo habitual, pero no se permitió a los sujetos fumar tras su llegada al hospital, es decir, aproximadamente 2h antes de la realización de las pruebas. Se obtuvo una muestra de orina en la que se analizó la presencia de drogas (es decir, cannabis, metadona, opiáceos, cocaína, anfetaminas, benzodiazepinas y barbitúricos) y el consumo de alcohol, y los fumadores y no consumidores fueron excluidos si el resultado de una de las dos era positivo. Dado que los valores de THC pueden mantenerse elevados incluso tras una semana de abstinencia, los consumidores de cannabis fueron excluidos si daban resultados positivos para alcohol o cualquier droga distinta del THC. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio fue aprobado por el Comité Ético del Centro Médico Universitario de Utrecht, atendiendo a lo establecido en la Declaración de Helsinki de 2004.

Tabla 1. Características demográficas y estimaciones de la cantidad de consumo de sustancia, y resultados obtenidos en la tarea de RIM

  Consumidores de cannabis (n=14) Fumadores (n=14) No consumidores (n=13) F p
Edad (media) 24 (±4,4) 25 (±4,5) 24 (±2,7) 0,3 0,75
Años de estudios (media) 14 (±0,8) 14 (±1,2) 15 (±1,2) 2,4 0,11
Consumo de alcohol en el último año (media de número de unidades) 468 (±388,8) 547 (±274,3) 348 (±361,1) 1,9 0,15
  Rango 50-1.500 Rango 75-938 Rango 30-1.000    
Consumo de nicotina al día (media de número de cigarrillos) 6,9 (±5,6) 13,2 (±6,4) 7,7 0,01 *
  Rango 0-20 Rango 5-20      
  n=10 n=14      
Consumo de cannabis a lo largo de la vida (media de número de porros) 3.841 (±2.645,3)
  Rango 1.500-9.700        
Consumo de cannabis en el último año (media de número de porros) 614 (±411,6)
  Rango 150-1.400        
Drogas duras a lo largo de la vida (media de número de ocasiones) 1,1 (±2,1) 0 0 2,8 0,07
  Rango 0-7        
Media de TR en el ensayo de recompensa (ms) 316,6 (±42,8) 317,2 (±25,5) 333,6 (±46,3) n.a. n.a.
Media de TR en el ensayo neutro (ms) 339,8 (±40,3) 343,6 (±29,5) 369,1 (±58,4) n.a. n.a.

* Diferencia significativa entre los consumidores de cannabis y los fumadores.

2.2. Tarea de recompensa

La tarea de recompensa monetaria se basó en la tarea de retraso de incentivo monetario (RIM) (Knutson et al., 2001b) (Figura 1). La tarea consistía en 72 ensayos, cada uno de 6 segundos en promedio (rango 3-10s). Al inicio de cada ensayo se presentaba una pista que señalaba un posible ensayo con recompensa (un círculo) o sin recompensa (un cuadrado). Tras esta pista, se presentaba un objetivo al que los sujetos debían responder. Finalmente, se daba un feedback sobre el resultado obtenido (recompensa o ausencia de recompensa). Se indicó a los sujetos que respondieran con la mayor rapidez posible al objetivo (pulsando un botón), con independencia del tipo de pista mostrado. Antes del experimento, se presentaron diez ensayos de práctica previa, con objeto de que los sujetos pudieran familiarizarse con la tarea. Basándose en esos datos de práctica, se utilizó el tiempo de reacción más corto ante el objetivo para determinar el límite de tiempo permitido para cada individuo en las respuestas al objetivo durante la tarea. Es decir, en el caso de una pista de recompensa, los sujetos podían ganar dos euros si respondían dentro de ese límite de tiempo. Además, se recompensó a los sujetos tan solo en el 50% de los ensayos de recompensa. Para ello se aumentó el límite temporal en 400ms en la mitad de los ensayos con recompensa, con objeto de asegurar que los sujetos serían lo bastante rápidos como para ganar en el ensayo, y reduciendo el límite temporal en 400ms en la otra mitad de los ensayos de recompensa con objeto de asegurar que los sujetos no consiguieran la recompensa. Así pues, todos los sujetos obtuvieron la misma cantidad de dinero (36 euros).

Presentación esquemática de la tarea.

Figura 1. Presentación esquemática de la tarea.

La tarea se diseñó de tal manera que la señal BOLD en respuesta a la anticipación de la recompensa (es decir, el tiempo entre la pista y el objetivo) pudiera modelizarse de manera independiente de la recompensa real (es decir, el feedback). De esta forma, podíamos centrarnos específicamente en la anticipación de la recompensa, que es la que induce la respuesta BOLD más alta en la red de recompensa (Knutson et al., 2001b). Para reducir la colinealidad entre los factores que codifican la anticipación de la recompensa y la recompensa real, se varió el tiempo de anticipación y el intervalo interensayos (3-10s; media 6s, y 0-30s; media 4,2s, respectivamente). Se utilizó un solo nivel de recompensa, y no se incluyeron los ensayos con pérdida, con objeto de alcanzar la potencia máxima en un periodo de tiempo relativamente corto.

2.3. Adquisición de las imágenes

Los datos de imagen cerebral se obtuvieron con un escáner Philips ACS-NT de 1,5 T (Philips Medical Systems, Best, Holanda) utilizando gradientes rápidos (PT6000). Se mantuvo inmovilizada la cabeza con una cinta y almohadillas. Se obtuvieron imágenes estructurales y funcionales en una orientación transversal a partir del mismo corte del cerebro. Para las exploraciones funcionales se utilizó una secuencia de pulso 3D-PRESTO con navegación (Ramsey et al., 1998), con los siguientes parámetros: tiempo de eco 29,23ms; tiempo de repetición 19,23ms, ángulo de giro 9¿; matriz 40×64, 20 cortes, campo de visión 160×256×80mm; tamaño de vóxel 4mm isotrópico; duración de la exploración 1s por volumen de 20 cortes. Inmediatamente después de las exploraciones funcionales se obtuvo una exploración PRESTO adicional del mismo volumen de tejido cerebral con un ángulo de giro elevado (30¿) (FA30) para la rutina de registro conjunto de la imagen (Ramsey et al., 1998). Por último, se obtuvo una imagen estructural con ponderación T1 para fines de registro anatómico. Se realizaron un total de 1.008 imágenes funcionales para cada sujeto.

2.4. Análisis de los datos

El preprocesado y el análisis de las series temporales de RMf individuales se realizaron con SPM2 (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, Londres, Reino Unido). Para cada individuo, se obtuvieron los coeficientes de regresión de cada vóxel a partir de un análisis de regresión de modelo lineal general, utilizando una matriz de factores que incluía factores representativos de los cambios relacionados con el evento con un bloqueo temporal para la anticipación de los ensayos neutros (36 eventos) y de recompensa (36 eventos). El tercer factor modeló las respuestas hemodinámicas durante la respuesta al objetivo (72 eventos). Tres factores describieron la respuesta cerebral durante el feedback neutro (36 eventos), el feedback de objetivos con recompensa (18 eventos) y el feedback de objetivos no alcanzados (18 eventos). Con objeto de introducir una corrección para las desviaciones de la señal, se aplicó a los datos un filtro de paso alto con una frecuencia de corte de 0,006Hz. La tarea se diseñó de tal manera que el solapamiento entre los factores de interés se redujera al mínimo (factor de inflación de varianza [VIF] de la anticipación neutra=1,24; VIF de la anticipación de recompensa=1,21, VIF del feedback de objetivos con recompensa=1,60; VIF de feedback de objetivos no alcanzados=1,70). Los factores correspondientes a las 6 condiciones (anticipación de ensayos neutros, anticipación de ensayos con recompensa, respuesta al objetivo, feedback neutro, feedback de objetivo con recompensa y feedback de objetivo no alcanzado) se combinaron en una función de respuesta hemodinámica canónica. Se generaron mapas de activación de grupos para cada factor con el empleo de MULTISTAT (Worsley et al., 2002). Esto constituye un análisis de efectos mixtos. Los resultados de grupo se analizaron para determinar su significación (p<0,05, con corrección para comparaciones múltiples), y se obtuvo un valor de t crítico de 4,5 para cada vóxel.

3. Resultados

Tres consumidores de cannabis dieron resultados positivos para metabolitos de cannabis en la orina (122, 138 y 144 ng/ml). Todos los análisis se realizaron con y sin la inclusión de esos individuos. No se observaron diferencias significativas entre estos análisis.

3.1. Análisis de los datos conductuales

Un análisis de modelo lineal general de medidas repetidas con el tipo de tarea (2 niveles: recompensa y neutro) como factor intraindividual y el grupo (3 niveles: no consumidores, consumidores y fumadores) como factor interindividual, reveló un efecto principal del tipo de tarea (F(1,38)=81,74, p<0,01), lo cual indicaba que los tres grupos respondían con mayor rapidez al objetivo durante los ensayos con recompensa en comparación con los ensayos neutros (Tabla 2). La interacción entre grupo y tipo de tarea no fue significativa (F(2,38)=1,34, p=0,27), lo cual indicaba que los tiempos de reacción eran iguales para todos los grupos en ambos tipos de tarea. Todos los sujetos obtuvieron una misma cantidad de dinero (36 euros).

Tabla 2. Valor de t máximo y coordenadas de Talairach de las regiones cerebrales que muestran una alteración significativa de la actividad de recompensa en los consumidores de cannabis en comparación con los no consumidores

Región Valor de t máximo Coordinadas de Talairach del valor de t máximo
      x y z
No consumidores> consumidores de cannabis
Núcleo accumbens I 5,8 −16 14 −10
Núcleo accumbens D 5,5 16 13 −6
Cabeza del caudado I 9,3 −12 8 3
Cabeza del caudado D 8,1 12 8 3
Putamen I 7,2 −28 0 −3
Circunvolución frontal inferior, BA 9/47 D 8,8 32 23 −11
Circunvolución frontal medial, BA 6 D 6,6 4 37 35
Circunvolución frontal superior, BA 10 D 8,0 20 59 15
Circunvolución frontal superior, BA 9 I 7,3 −28 52 27
Circunvolución del cíngulo, BA 24 I 7,9 −4 2 33
Circunvolución occipital inferior, BA 17 I 11,8 −20 −94 −5
Circunvolución occipital media, BA 18 I 8,6 −24 −93 5
 
Consumidores de cannabis>no consumidores
Circunvolución temporal media, BA 39 I 7,6 −48 −68 20
Circunvolución temporal media, BA 39 D 5,2 40 −64 20
Cúneo, BA 18 D 5,7 12 −76 24
Circunvolución parahipocámpica, BA 35 D 9,1 24 −16 −24
3.2. Análisis de los datos de imagen

Para cada grupo se realizó un análisis de todo el cerebro con objeto de obtener la actividad de anticipación de recompensa al contrastar la actividad durante la anticipación de la recompensa con la de la anticipación de ausencia de recompensa. Los no consumidores mostraron una actividad relacionada con la recompensa en el núcleo accumbens, caudado, putamen, tálamo y varias áreas frontales, lo cual indicaba que la tarea activaba áreas cerebrales relacionadas con la recompensa. Los consumidores de cannabis y los fumadores presentaron patrones de activación similares, si bien menos pronunciados que los de los no consumidores. Además, los consumidores de cannabis presentaron una activación de la circunvolución fusiforme, mientras que los fumadores presentaron una activación de la circunvolución parahipocámpica y de la ínsula izquierda (Figura 2A).

Mapas de activación de grupo para la actividad de recompensa a un umbral de p<0,05, con corrección para comparaciones múltiples. A) No consumidores, consumidores de cannabis y fumadores. B) No consumidores frente a consumidores de cannabis, fumadores frente a consumidores de cannabis, y no consumidores frente a fumadores. CN: núcleo caudado; NACC: núcleo <i>accumbens</i>.

Figura 2. Mapas de activación de grupo para la actividad de recompensa a un umbral de p<0,05, con corrección para comparaciones múltiples. A) No consumidores, consumidores de cannabis y fumadores. B) No consumidores frente a consumidores de cannabis, fumadores frente a consumidores de cannabis, y no consumidores frente a fumadores. CN: núcleo caudado; NACC: núcleo accumbens.

Se realizó una prueba de t para dos muestras para el cerebro completo, con objeto de comparar la actividad de anticipación de los no consumidores con la de los consumidores de cannabis (Figura 2B). Los consumidores de cannabis mostraron una actividad de anticipación de recompensa reducida en comparación con los controles no fumadores, en los núcleos accumbens y caudado derechos e izquierdos, el putamen izquierdo y la circunvolución frontal medial e inferior derecha, la circunvolución frontal superior bilateral y la circunvolución del cíngulo izquierda (p<0,05, con corrección para comparaciones múltiples). Las áreas en las que los consumidores de cannabis presentaban un aumento de actividad de anticipación de recompensa en comparación con los controles no fumadores fueron la circunvolución temporal media bilateral, el cúneo derecho y la circunvolución parahipocámpica derecha (Figura 2B y Tabla 2). En estas áreas, la actividad de anticipación en los controles sanos fue negativa en comparación con la situación basal.

Para explorar las diferencias entre el consumo de tabaco y el de cannabis verificamos si los fumadores y los consumidores de cannabis diferían también en la actividad cerebral en áreas que mostraran una activación diferente en los no consumidores y los consumidores de cannabis. En esas áreas, los consumidores de cannabis presentaron también una reducción de la actividad de anticipación en comparación con los controles fumadores, con la excepción del núcleo accumbens bilateral, la circunvolución frontal medial derecha y la circunvolución del cíngulo izquierda. Los consumidores de cannabis presentaron un aumento de la actividad de anticipación en comparación con los controles fumadores en la circunvolución temporal media izquierda (Figura 2B y Tabla 3). Esto indica que en el núcleo accumbens, en la circunvolución frontal medial, en la circunvolución del cíngulo izquierda y en la circunvolución temporal los cambios en la actividad de anticipación pueden no deberse al consumo de cannabis únicamente, sino que puede intervenir en ello también la nicotina.

Tabla 3. Valor de t máximo y coordenadas de Talairach de regiones cerebrales que muestran una alteración significativa de la actividad de recompensa en los consumidores de cannabis en comparación con los fumadores

Región Valor de t máximo Coordinadas de Talairach del valor de t máximo
      x y z
Fumadores>consumidores de cannabis
Cuerpo del caudado I 6,6 −8 8 8
Cuerpo del caudado D 7,4 16 −4 20
Putamen I 6,9 −24 0 −8
Tálamo I 6,9 −16 −8 16
Circunvolución frontal inferior, BA 47 D 5,4 48 20 −4
Circunvolución frontal superior D 5,8 20 60 12
Circunvolución frontal superior, BA 9 I 4,6 −24 56 28
 
Consumidores de cannabis>fumadores
Circunvolución temporal media, BA 39 I 7,6 −48 −68 20

La actividad de resultado de recompensa se definió como una actividad cerebral durante el feedback de objetivos con recompensa, en comparación con la actividad cerebral durante el feedback de objetivos no alcanzados (Figura 3). En los controles no consumidores, las áreas involucradas en el resultado de recompensa son la circunvolución temporal media y superior, la circunvolución frontal media, la circunvolución fusiforme, la circunvolución lingual, la circunvolución del cíngulo, así como la circunvolución occipital inferior, la circunvolución pre y poscentral y el lobulillo parietal inferior. El cíngulo anterior mostraba activación, al igual que la circunvolución parahipocámpica izquierda y la ínsula bilateral. No se observó una actividad significativa en el núcleo accumbens. En los consumidores de cannabis, la mayoría de estas mismas áreas estaban involucradas en el resultado de recompensa, pero también estaba activado el putamen izquierdo y el tálamo derecho. En los fumadores se observaron las áreas frontales, así como la ínsula, la circunvolución parahipocámpica y la fusiforme.

Mapas de activación de grupo para la actividad de resultado de recompensa a un umbral de p<0,05, con corrección para comparaciones múltiples. A) No consumidores, consumidores de cannabis y fumadores. B) No consumidores frente a consumidores de cannabis, fumadores frente a consumidores de cannabis, y no consumidores frente a fumadores.

Figura 3. Mapas de activación de grupo para la actividad de resultado de recompensa a un umbral de p<0,05, con corrección para comparaciones múltiples. A) No consumidores, consumidores de cannabis y fumadores. B) No consumidores frente a consumidores de cannabis, fumadores frente a consumidores de cannabis, y no consumidores frente a fumadores.

Una prueba de t para dos muestras del cerebro completo reveló una alteración significativa de la actividad de resultado en varias áreas cerebrales en los no consumidores en comparación con los consumidores de cannabis (Tabla 4 y Figura 3B). Es importante señalar que los consumidores de cannabis presentaron una mayor actividad de resultado en el núcleo caudado derecho y en el putamen bilateral. No se observaron diferencias significativas en el núcleo accumbens. En las áreas que mostraban diferencias significativas entre los no consumidores y los consumidores de cannabis verificamos si las diferencias en la actividad de resultado entre los no consumidores y los consumidores de cannabis podían haberse debido al consumo de nicotina, mediante la comparación de los fumadores con los consumidores de cannabis, y de los fumadores con los controles no consumidores. Las áreas que se activaban de manera diferente en los fumadores y los consumidores de cannabis se indican en la Tabla 5. El putamen estaba más activado en los consumidores de cannabis que en los controles no consumidores y en los controles fumadores, lo cual indicaba que los cambios en esta área se debían al empleo de cannabis y no al tabaquismo.

Tabla 4. Valor de t máximo y coordenadas de Talairach de regiones cerebrales que muestran una alteración significativa de la actividad de resultado de recompensa en los consumidores de cannabis en comparación con los no consumidores

Región Valor de t máximo Coordinadas de Talairach del valor de t máximo
      x y z
No consumidores>consumidores de cannabis
Circunvolución fusiforme, BA 20 I 5,8 −44 −28 −12
Circunvolución temporal media, BA 19 I 5,7 −36 −62 10
Circunvolución lingual, BA 18 I 5,2 −12 −68 3
Cíngulo posterior, BA 30 D 5,0 1 −62 10
Circunvolución del cíngulo, BA 32 D 5,6 20 17 30
Circunvolución frontal media, BA 8 D 5,7 28 33 40
Circunvolución occipital inferior, BA 18 D 5,0 33 −83 −6
Claustrum D 5,6 36 0 −9
Circunvolución frontal media, BA 11 D 4,9 43 34 −14
Circunvolución temporal media, BA 21 D 4,9 53 −1 −13
Circunvolución poscentral, BA 3 D 4,7 55 −18 22
Lobulillo parietal inferior, BA 40 D 5,6 63 −30 31
Circunvolución temporal superior, BA 22 D 5,2 62 −43 14
 
Consumidores de cannabis>no consumidores
Circunvolución temporal media, BA 39 I 7,5 −51 −65 22
Circunvolución poscentral, BA 40 I 7,2 −55 −26 20
Circunvolución parahipocámpica, BA 36 I 5,5 −27 −39 −8
Circunvolución frontal inferior, BA 47 I 5,0 −38 27 −4
Putamen I 8,4 −20 4 8
Precúneo, BA 31 I 7,4 −8 −65 26
Circunvolución del cíngulo, BA 31 I 4,8 −14 −25 38
Circunvolución frontal medial, BA 10 D 8,4 6 58 1
Circunvolución del cíngulo, BA 32 D 7,9 8 32 24
Circunvolución del cíngulo, BA 23 D 5,3 4 −18 29
Cuerpo del caudado D 8,0 12 4 7
Putamen D 6,7 19 8 −11
Precúneo, BA 19 D 7,7 24 −72 30
Circunvolución del cíngulo, BA 24 D 7,1 22 −10 35
Circunvolución precentral, BA 6 D 7,1 48 −6 34
Circunvolución frontal inferior, BA 9 D 4,9 48 10 32
Circunvolución occipital media, BA 19 D 7,4 43 78 15

Tabla 5. Valor de t máximo y coordenadas de Talairach de regiones cerebrales que muestran una alteración significativa de la actividad de resultado de recompensa en los consumidores de cannabis en comparación con los fumadores

Región Valor de t máximo Coordinadas de Talairach del valor de t máximo
      x y z
Fumadores>consumidores de cannabis
Circunvolución fusiforme. BA 37 I 4,6 −44 −40 −8
Cíngulo posterior. BA 23 D 7,6 4 −60 14
Circunvolución frontal media. BA 10 D 4,6 28 49 −2
Circunvolución temporal media. BA 21 D 5,5 55 −6 −16
 
Consumidores de cannabis > fumadores
Circunvolución temporal superior. BA 41 I 5,8 −55 −25 9
Putamen I 6,1 −24 14 8
Circunvolución frontal media. BA 10 D 8,2 0 59 15
Circunvolución del cíngulo. BA 24 D 6,8 1 2 34
Putamen D 7,6 25 0 18

Por último, realizamos un análisis de región de interés (ROI) de los niveles de actividad de la RMf específicamente en el núcleo accumbens izquierdo y derecho (Figura 4, Figura 5). El núcleo accumbens se definió anatómicamente. Se dibujó una esfera de un diámetro de 7mm y se tomó el centro en las coordenadas Talairach (x,y,z) 14, 14, −8 (derecha) y −14, 14,−8 (izquierda). En el núcleo accumbens derecho, tanto los consumidores de cannabis como los fumadores mostraban una atenuación de la actividad de anticipación en comparación con los controles no fumadores (p<0,05). En el núcleo accumbens izquierdo, los consumidores de cannabis y los fumadores presentaron una tendencia a la reducción de la actividad de anticipación en comparación con los controles no fumadores (p<0,1) (Figura 4). No se observaron diferencias significativas al comparar la actividad de resultado en el núcleo accumbens entre los distintos grupos (Figura 5).

Valores de t máximos de la actividad de recompensa en el núcleo <i>accumbens</i> derecho (A) e izquierdo (B) en los diferentes grupos. *Las diferencias entre los grupos muestran una tendencia a la significación estadística (p<0,1). **Los grupos difieren significativamente (p<0,05). Las barras de error indican la DE. Obsérvese que los valores de t corresponden a los de los sujetos individuales, mientras que los valores de t en las <cross-refs>tablas 3-5</cross-refs> corresponden a valores calculados para el conjunto de sujetos.

Figura 4. Valores de t máximos de la actividad de recompensa en el núcleo accumbens derecho (A) e izquierdo (B) en los diferentes grupos. *Las diferencias entre los grupos muestran una tendencia a la significación estadística (p<0,1). **Los grupos difieren significativamente (p<0,05). Las barras de error indican la DE. Obsérvese que los valores de t corresponden a los de los sujetos individuales, mientras que los valores de t en las tablas 3-5 corresponden a valores calculados para el conjunto de sujetos.

Valores de t máximos de la actividad de resultado de actividad en el núcleo <i>accumbens</i> derecho (A) e izquierdo (B) en los diferentes grupos. No hubo diferencias significativas entre los grupos. Las barras de error indican la DE. Obsérvese que los valores de t corresponden a los de los sujetos individuales, mientras que los valores de t en las <cross-refs>tablas 2-5</cross-refs> corresponden a valores calculados para el conjunto de sujetos.

Figura 5. Valores de t máximos de la actividad de resultado de actividad en el núcleo accumbens derecho (A) e izquierdo (B) en los diferentes grupos. No hubo diferencias significativas entre los grupos. Las barras de error indican la DE. Obsérvese que los valores de t corresponden a los de los sujetos individuales, mientras que los valores de t en las tablas 2-5 corresponden a valores calculados para el conjunto de sujetos.

Dado que los consumidores de cannabis fumaban menos cigarrillos de nicotina que los sujetos del grupo de control de fumadores, se realizaron otros análisis adicionales para determinar que los efectos observados no se debieran a una diferencia en el consumo de nicotina. En primer lugar, no se observaron correlaciones entre el número de cigarrillos y la actividad cerebral en el núcleo accumbens izquierdo y derecho. En segundo lugar, los efectos no se modificaban tras la adición del tabaquismo como covariable. En tercer lugar, la comparación de los 10 individuos menos fumadores (media de 10,5±5,5 cigarrillos/día, rango 5-20) con los 10 consumidores de cannabis que fumaban más (media de 9,5±4,4 cigarrillos al día, rango 5-20), no mostró diferencias entre el número de cigarrillos (p=0,66), y el análisis ROI mostró los mismos efectos (Figura 4, Figura 5).

4. Discusión

Se compararon las respuestas cerebrales a una tarea de recompensa monetaria en consumidores crónicos de cannabis, consumidores de nicotina y controles sanos para investigar el efecto a largo plazo del consumo de cannabis. En comparación con los controles sanos, los consumidores de cannabis mostraron una atenuación de la actividad de anticipación de recompensa en el núcleo accumbens y el núcleo caudado bilaterales, el putamen izquierdo, el tálamo y varias áreas frontales, que son zonas que intervienen en el procesamiento motor y el movimiento voluntario normal (DeLong, 2000). Se ha descrito también (Knutson et al., 2001a, Knutson et al., 2001b, Kirsch et al., 2003) que estas áreas son importantes en la anticipación de la recompensa. Los consumidores de cannabis mostraron un aumento de la actividad de anticipación de la recompensa en la circunvolución temporal, el cúneo y la circunvolución parahipocámpica, un área que interviene de forma característica en la codificación de la memoria asociativa (Henke et al., 1997, Jager et al., 2007). En las áreas que diferían entre consumidores de cannabis y controles no fumadores se comparó también a los consumidores de cannabis con los fumadores, y se observó un efecto específico en el caudado, el putamen, el tálamo y las regiones frontales, así como en la circunvolución parahipocámpica.

El núcleo accumbens no mostró activación durante el resultado de recompensa, tal como se había observado en el estudio de Knutson (Knutson et al., 2001a), y no hubo diferencias entre los grupos en el núcleo accumbens en cuanto a la actividad de resultado de recompensa. El putamen estaba más activado en los consumidores de cannabis que en los no consumidores o en los controles fumadores, y el caudado mostraba una mayor actividad de resultado en los consumidores de cannabis y en los fumadores que en los no fumadores.

Es importante señalar que no hubo diferencias de actividad en el núcleo accumbens (que era activado por la anticipación de la recompensa) entre los consumidores de cannabis y los fumadores. Esto indica que la actividad de anticipación en esta región era atenuada tanto por el cannabis como por la nicotina, posiblemente mediante un efecto sobre la transmisión de dopamina (Knutson y Gibbs, 2007). En cambio, el núcleo caudado (anticipación) y el putamen (resultado) parecen verse más afectados por el cannabis que por la nicotina, lo cual puede deberse a una regulación negativa y a una desensibilización de los receptores CB1 a causa del consumo crónico (Martin et al., 2004). Se ha demostrado que el consumo crónico de cannabis induce tolerancia en el estriado, el cerebelo y el prosencéfalo límbico, mediante la desensibilización y la regulación negativa de los receptores CB1 en los animales (Martin et al., 2004, Sim-Selley, 2003). La tolerancia al cannabis se produce de una forma diferente, a través de áreas cerebrales distintas, en cuanto a su evolución temporal y también en cuanto a su magnitud (Ameri, 1999, Romero et al., 1998). En el núcleo accumbens, Romero et al. observaron tan solo una tendencia a la reducción de la unión a receptores cannabinoides en las ratas con tolerancia a THC, mientras que la unión se redujo de forma leve pero significativa en el caudado lateral-putamen (Romero et al., 1998). Los resultados del presente estudio concuerdan con estas observaciones por cuanto el efecto del cannabis afectó al estriado, pero tanto el cannabis como la nicotina afectaron al núcleo accumbens.

Tanto la nicotina (Mansvelder et al., 2006) como el cannabis (Gardner y Vorel, 1998) tienen efectos de larga duración sobre el sistema de dopamina del núcleo accumbens. El cannabis potencia de forma aguda la transmisión de dopamina en el núcleo accumbens, al igual que la nicotina (Brody et al., 2004, Maldonado y Rodriguez de Fonseca, 2002) y otras drogas de abuso (Kenny, 2007, Saal et al., 2003). Tanto el consumo crónico de cannabis como el consumo de nicotina a largo plazo parecen atenuar la transmisión de dopamina en el núcleo accumbens, aunque mediante mecanismos diferentes (Dagher et al., 2001, Di Marzo et al., 2000), lo cual puede explicar la observación de una ausencia de diferencias en la actividad de recompensa en el núcleo accumbens entre los consumidores de cannabis y los de nicotina.

El putamen y el núcleo caudado fueron más activos durante el resultado de recompensa en los individuos con adicción que en los controles sanos. Ambas estructuras intervienen en el aprendizaje relacionado con la recompensa. El putamen está más involucrado en la asociación de una recompensa con una determinada acción en respuesta a un estímulo, mientras que el caudado participa en el error de predicción de recompensa (Haruno y Kawato, 2006). En la tarea de recompensa de este estudio se presenta una pista que se asocia a una recompensa. Los sujetos no pueden predecir que ganarán o no ganarán, por lo que los objetivos no alcanzados pueden considerarse un error de predicción de recompensa. Es posible que los sujetos con adicción pudieran tener mayor dificultad en aprender este error de predicción de recompensa y, por tanto, mostraran una mayor activación del caudado. Es interesante señalar que durante la anticipación la respuesta del caudado está atenuada en los consumidores de cannabis, mientras que durante el resultado de recompensa los sujetos con adicción muestran una respuesta cerebral superior en el caudado. De igual modo, tras la administración crónica de cocaína en los animales, el estriado dorsal adquiere mayor importancia en el proceso de recompensa, y se ha planteado la hipótesis de que ello se deba a una desviación respecto a un proceso de respuesta-resultado más dirigido al objetivo, que se produce en el estriado ventral, para pasar a una forma de estímulo respuesta más habitual de la conducta relacionada con la recompensa, que tiene lugar mediante el estriado dorsal (VanderSchuren et al., 2005). Sin embargo, continúa siendo discutible que esto pueda traducirse en el procesado de la recompensa en la adicción en los humanos, y serán necesarios más estudios para investigarlo con mayor detalle.

A pesar de que en este estudio se evaluó el efecto del tabaquismo, el objetivo no fue medir los efectos de la nicotina. No se exigió una abstinencia de nicotina, con objeto de evitar otros factores que complicaran los resultados. Por consiguiente, resulta difícil separar los efectos del cannabis de los de la nicotina. Estas sustancias interaccionan farmacológicamente cuando se consumen juntas (Penetar et al., 2005, Valjent et al., 2002, Viveros et al., 2006) y conducen, por ejemplo, a una regulación negativa menos pronunciada de los receptores CB1 en los animales. Así pues, no puede descartarse la posibilidad de que el efecto principal que observamos en el estriado sea consecuencia de un efecto de interacción entre cannabis y nicotina, en vez de un efecto del cannabis solo, sobre todo teniendo en cuenta que no se exigió una abstinencia de nicotina. Aunque el grupo de control de fumadores consumía más nicotina que los consumidores de cannabis, los efectos no se modificaron al repetir los análisis con una igualación de subgrupos en función del número de cigarrillos fumados en el último año. Además, al repetir el análisis introduciendo una covariable para el tabaquismo no se modificaron los efectos en el análisis ROI. Sin embargo, sería interesante incluir otro grupo que consumiera solamente cannabis y no nicotina, para investigar esta cuestión con mayor detalle.

Una explicación alternativa para la atenuación de las respuestas cerebrales en los consumidores de cannabis y los fumadores podría ser que refleje una diferencia motivacional entre los grupos, es decir, que los consumidores de cannabis y los fumadores puedan estar menos motivados para realizar la tarea. (Kirsch et al., 2003) observaron una actividad relacionada con la recompensa en el núcleo accumbens y en la sustancia negra cuando se podía ganar dinero, pero no cuando sólo había un feedback verbal. Los autores interpretan este resultado como indicativo de que los estímulos muy motivadores conducen a una activación más intensa que la de los estímulos poco motivadores. En un estudio de Martin-Soelch y sus colaboradores se comparó a adictos a opiáceos con controles normales, mientras realizaban una tarea de recompensa durante la obtención de imágenes de PET con H2O (Martin-Soelch et al., 2001). Se utilizó la misma tarea para comparar a fumadores con no fumadores. Los adictos a opiáceos y los fumadores presentaron menos áreas activadas durante la recompensa que los controles sanos (no fumadores). Además, la recompensa no monetaria no causó una activación relacionada con la recompensa en los individuos con adicción, pero en los controles sanos la recompensa no monetaria sí causó una activación relacionada con la recompensa. Esto indica que el refuerzo no monetario puede tener un valor motivacional insuficiente para los individuos con adicción. Trasladando esto al presente estudio, cabría argumentar que la reducción de la actividad de anticipación de recompensa en los consumidores de cannabis y de nicotina implique que la recompensa monetaria sea menos motivadora para los consumidores de drogas que para los no consumidores. Sin embargo, las respuestas a los objetivos de recompensa fueron más rápidas que las de los objetivos neutros en todos los grupos, y los tiempos de reacción no diferían entre los distintos grupos. Dado que el tiempo de reacción se ve notablemente afectado por la motivación, y puesto que todos los grupos obtuvieron un rendimiento igual, parece bastante improbable que los resultados de las exploraciones de imagen puedan atribuirse a diferencias en la motivación.

En resumen, este estudio mostró una atenuación de las respuestas cerebrales a las recompensas monetarias anticipadas en áreas relacionadas con la recompensa en los consumidores de cannabis. En algunas regiones esta atenuación puede deberse, en parte, al consumo de tabaco. Esto sugiere que tanto el consumo crónico de cannabis como el de nicotina reducen la sensibilidad de algunas regiones del sistema de recompensa frente a los estímulos que conducen a ella. Esto puede atribuirse a una atenuación de la transmisión de dopamina en el núcleo accumbens y respalda el concepto de un sistema de recompensa mesolímbico que muestre una respuesta insuficiente a las recompensas que no son droga (hipótesis de deficiencia de recompensa) (Blum et al., 2000, Koob y LeMoal, 2005). Es interesante señalar que se obtuvo un resultado similar en alcohólicos en abstinencia (Wrase et al., 2007), en los que la recompensa monetaria produjo una activación reducida en el estriado ventral, que estaba relacionada con el deseo de consumo (no evaluado en el presente estudio). El concepto de una hiporrespuesta del sistema de recompensa mesolímbico (en relación con la recompensa que no es droga) se ve respaldado, pues, por ambos estudios. Sin embargo, ha sido puesta en duda por otro estudio en el que los alcohólicos en abstinencia mostraron una actividad de anticipación de la recompensa monetaria normal, pero una respuesta elevada en el núcleo accumbens al resultado de la recompensa (Bjork et al., 2008). Las posibles explicaciones de estos resultados contradictorios en alcohólicos en abstinencia pueden ser los paradigmas diferentes utilizados y posiblemente la comorbilidad de este grupo de pacientes, así como un mecanismo de acción diferente del alcohol en comparación con el cannabis. Nuestro estudio introduce un papel de posible importancia de la nicotina en las diversas observaciones realizadas, por cuanto en los dos estudios del alcohol los pacientes fumaban mucho más que los controles. Cabría plantear la hipótesis de que la dependencia de la nicotina pueda haber contribuido a producir los resultados de Wrase, puesto que se permitió a sus pacientes continuar fumando; pero esto no es tan sencillo, porque a los pacientes de Bjork se les permitió también fumar antes de la exploración (comunicación personal). Tiene interés el hecho de que ninguno de nuestros grupos de sujetos ni tampoco los controles sanos del estudio de Bjork mostraran una respuesta significativa del accumbens al resultado de recompensa, lo cual sugiere que tal vez esta respuesta sea selectiva para la dependencia alcohólica. Por lo que respecta a las diferencias de paradigma, parece conveniente valorar los efectos del consumo de tabaco y de cannabis sobre la respuesta cerebral a la magnitud de la recompensa y la pérdida monetaria.

Como se ha mencionado en la introducción, no podemos descartar que otros factores distintos del consumo crónico de cannabis o nicotina (p. ej., características preexistentes) puedan haber contribuido a producir los resultados obtenidos. Ciertamente, un estudio longitudinal con determinaciones realizadas antes del primer consumo de cannabis sería útil para descubrir si las diferencias en los sistemas de recompensa de los individuos con adición respecto a los controles son una causa o una consecuencia del consumo de la sustancia, y si intervienen o no otros factores.

Como conclusión, los consumidores de cannabis muestran diferencias en el procesado de la recompensa en el núcleo caudado, putamen, tálamo, circunvolución frontal inferior y superior, y circunvolución parahipocámpica, que son áreas que intervienen en el procesado de la recompensa, el control motor y los aspectos cognitivos de la conducta. Este es el primer estudio en el que se muestra un efecto del consumo crónico de cannabis sobre el procesado de la recompensa en los humanos, y ello puede ser importante en futuras investigaciones sobre la intervención del consumo de cannabis o del sistema endocannabinoide, en enfermedades como la adicción, la depresión y la esquizofrenia.

4.1. Papel del patrocinador

Esta investigación fue financiada por una subvención de The Netherlands Organization for Health Research and Development como parte de su Programa sobre la Adicción (ZonMW 310-00-036).

4.1.1. Autoría

Hendrika van Hell, Matthijs Vink, Gerry Jager y Nick Ramsey diseñaron el estudio. Hendrika van Hell llevó a cabo las búsquedas bibliográficas y los análisis. Hendrika van Hell, Matthijs Vink y Lindsey Ossewaarde realizaron el análisis estadístico, y Hendrika van Hell redactó la primera versión del manuscrito. Todos los autores participaron en la elaboración y han aprobado la versión final del manuscrito.

Conflicto de intereses

Todos autores declaran no tener conflictos de intereses.

Agradecimientos

Los autores agradecen a Maartje Luijten y Matthijs Bossong sus valiosos comentarios sobre este manuscrito.


☆ Publicado previamente en European Neuropsychopharmacology (2010) 20, 153–163.

Recibido 2 Agosto 2011
Aceptado 3 Agosto 2011

Autor para correspondencia. h.h.vanhell@umcutrecht.nl

Bibliografía

1.Ameri A. The effects of cannabinoids on the brain. Prog. Neurobiol. 1999; 58:315-48.
Medline
2.Bjork JM, Smith AR, Hommer DW. Striatal sensitivity to reward deliveries and omissions in substance dependent patients. Neuroimage. 2008; 42:1609-21.
Medline
3.Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, et-al. Reward deficiency syndrome: a biogenetic model for the diagnosis and treatment of impulsive, addictive, and compulsive behaviors. J. Psychoact. Drugs. 2000; 32(Suppl):i-112.
4.Bossong MG, van Berckel BN, Boellaard R, Zuurman L, Schuit RC, Windhorst AD, et-al. Delta 9-tetrahydrocannabinol induces dopamine release in the human striatum. Neuropsychopharmacology. 2009; 34:759-66.
Medline
5.Bovasso GB. Cannabis abuse as a risk factor for depressive symptoms. Am. J. Psychiatry. 2001; 158:2033-7.
Medline
6.Brody AL, Olmstead RE, London ED, Farahi J, Meyer JH, Grossman P, et-al. Smoking-induced ventral striatum dopamine release. Am. J. Psychiatry. 2004; 161:1211-8.
Medline
7.Dagher A, Bleicher C, Aston JA, Gunn RN, Clarke PB, Cumming P. Reduced dopamine D1 receptor binding in the ventral striatum of cigarette smokers. Synapse. 2001; 42:48-53.
Medline
8.DeLong MR. The basal ganglia. En: Kandel E.R., Schwartz J.H., Jessel T.M., editors. Principles of Neuroscience. McGraw-Hill Companies Inc; 2000. 853-67.
9.Di Marzo V, Berrendero F, Bisogno T, Gonzalez S, Cavaliere P, Romero J, et-al. Enhancement of anandamide formation in the limbic forebrain and reduction of endocannabinoid contents in the striatum of delta9- tetrahydrocannabinol-tolerant rats. J. Neurochem. 2000; 74:1627-35.
Medline
10.EMCDDA, The state of the drugs problem in Europe, 2007. pp. 37–46.
11.Fagen ZM, Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS. Short- and long-term modulation of synaptic inputs to brain reward areas by nicotine. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003; 1003:185-95.
Medline
12.Gardner EL. Addictive potential of cannabinoids: The underlying neurobiology. Chem. Phys. Lipids. 2002; 121:267-90.
Medline
13.Gardner EL, Vorel SR. Cannabinoid transmission and reward-related events. Neurobiol. Dis. 1998; 5:502-33.
Medline
14.Haruno M, Kawato M. Different neural correlates of reward expectation and reward expectation error in the putamen and caudate nucleus during stimulus-action-reward association learning. J. Neurophysiol. 2006; 95:948-59.
Medline
15.Henke K, Buck A, Weber B, Wieser HG. Human hippocampus establishes associations in memory. Hippocampus. 1997; 7:249-56.
Medline
16.Howlett AC, Breivogel CS, Childers SR, Deadwyler SA, Hampson RE, Porrino LJ. Cannabinoid physiology and pharmacology: 30 years of progress. Neuropharmacology. 2004; 47(Suppl 1):345-58.
Medline
17.Jager G, Van Hell HH, DeWin MM, Kahn RS, Van Den Brink W, Van Ree JM, et-al. Effects of frequent cannabis use on hippocampal activity during an associative memory task. Eur. Neuropsychopharmacol. 2007; 17:289-97.
Medline
18.Janiri L, Martinotti G, Dario T, Reina D, Paparello F, Pozzi G, et-al. Anhedonia and substance-related symptoms in detoxified substance-dependent subjects: A correlation study. Neuropschobiology. 2005; 52:37-44.
19.Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. The neural correlates of anhedonia in major depressive disorder. Biol. Psychiatry. 2005; 58:843-53.
Medline
20.Kenny PJ. Brain reward systems and compulsive drug use. Trends Pharmacol. Sci. 2007; 28:135-41.
Medline
21.Kirsch P, Schienle A, Stark R, Sammer G, Blecker C, Walter B, et-al. Anticipation of reward in a non-aversive differential conditioning paradigm and the brain reward system: An event-related fMRI study. Neuroimage. 2003; 20:1086-95.
Medline
22.Knutson B, Gibbs SE. Linking nucleus accumbens dopamine and blood oxygenation. Psychopharmacology (Berl.). 2007; 191:813-22.
23.Knutson B, Adams CM, Fong GW, Hommer D. Anticipation of increasing monetary reward selectively recruits nucleus accumbens. J. Neurosci. 2001; 21:RC159.
Medline
24.Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Dissociation of reward anticipation and outcome with event-related fMRI. Neuroreport. 2001; 12:3683-7.
Medline
25.Koob GF, LeMoal M. Plasticity of reward neurocircuitry and the ‘dark side’ of drug addiction. Nat. Neurosci. 2005; 8:1442-4.
Medline
26.Lubman DI, Yücel M, Kettle JWL, Scaffidi A, MacKenzie T, Simmons JG, et-al. Responsiveness to drug cues and natural rewards in opiate addiction. Arch. Gen. Psychiatry. 2009; 66:205-13.
Medline
27.Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Marijuana and cannabinoid regulation of brain reward circuits. Br. J. Pharmacol. 2004; 143:227-34.
Medline
28.Maldonado R, Rodriguez de Fonseca F. Cannabinoid addiction: behavioral models and neural correlates. J. Neurosci. 2002; 22:3326-31.
Medline
29.Mansvelder HD, Van Aerde KI, Couey JJ, Brussaard AB. Nicotinic modulation of neuronal networks: From receptors to cognition. Psychopharmacology (Berl.). 2006; 184:292-305.
30.Martin BR, Sim-Selley LJ, Selley DE. Signaling pathways involved in the development of cannabinoid tolerance. Trends Pharmacol. Sci. 2004; 25:325-30.
Medline
31.Martin-Soelch C, Leenders KL, Chevalley AF, Missimer J, Kunig G, Magyar S, et-al. Reward mechanisms in the brain and their role in dependence: evidence from neurophysiological and neuroimaging studies. Brain Res. Brain Res. Rev. 2001; 36:139-49.
Medline
32.Mechoulam R, Fride E, Di Marzo V. Endocannabinoids. Eur. J. Pharmacol. 1998; 359:1-18.
Medline
33.Pacher P, Batkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol. Rev. 2006; 58:389-462.
Medline
34.Pazos MR, Nunez E, Benito C, Tolon RM, Romero J. Functional neuroanatomy of the endocannabinoid system. Pharmacol. Biochem. Behav. 2005; 81:239-47.
Medline
35.Penetar DM, Kouri EM, Gross MM, McCarthy EM, Rhee CK, Peters EN, et-al. Transdermal nicotine alters some of marihuana's effects in male and female volunteers. Drug Alcohol Depend. 2005; 79:211-23.
Medline
36.Pijlman FT, Rigter SM, Hoek J, Goldschmidt HM, Niesink RJ. Strong increase in total delta-THC in cannabis preparations sold in Dutch coffee shops. Addict. Biol. 2005; 10:171-80.
Medline
37.Ramsey NF, Van Den Brink JS, Van Muiswinkel AM, Folkers PJ, Moonen CT, Jansma JM, et-al. Phase navigator correction in 3D fMRI improves detection of brain activation: quantitative assessment with a graded-motor activation procedure. Neuroimage. 1998; 8:240-8.
Medline
38.Romero J, Berrendero F, Manzanares J, Perez A, Corchero J, Fuentes JA, et-al. Timecourse of the cannabinoid receptor down-regulation in the adult rat brain caused by repeated exposure to delta9-tetrahydrocannabinol. Synapse. 1998; 30:298-308.
Medline
39.Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drugs of abuse and stress trigger a common synaptic adaptation in dopamine neurons. Neuron. 2003; 37:577-82.
Medline
40.Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, et-al. Deep brain stimulation to reward circuitry alleviates anhedonia in refractory major depression. Neuropsychopharmacology. 2008; 33:368-77.
Medline
41.Sim-Selley LJ. Regulation of cannabinoid CB1 receptors in the central nervous system by chronic cannabinoids. Crit. Rev. Neurobiol. 2003; 15:91-119.
Medline
42.Tanda G, Goldberg SR. Cannabinoids: reward, dependence, and underlying neurochemical mechanisms — a review of recent preclinical data. Psychopharmacology (Berl.). 2003; 169:115-34.
43.TNDM (The National Drug Monitor), Annual Report 2005, 2006. pp. 25–44.
44.Valjent E, Mitchell JM, Besson MJ, Caboche J, Maldonado R. Behavioural and biochemical evidence for interactions between delta 9-tetrahydrocannabinol and nicotine. Br. J. Pharmacol. 2002; 135:564-78.
Medline
45.Van Vliet IM, Leroy H, Van Megen HGJM. M.I.N.I. Internationaal Neuropsychiatrisch Interview. Nederlandse Versie 5.0.0, 2000.
46.VanderSchuren LJMJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Involvement of the dorsal striatum in cue-controlled cocaine seeking. J. Neurosci. 2005; 25:8665-70.
Medline
47.Viveros MP, Marco EM, File SE. Nicotine and cannabinoids: parallels, contrasts and interactions. Neurosci. Biobehav. Rev. 2006; 30:1161-81.
Medline
48.Wise RA. Addictive drugs and brain stimulation reward. Annu. Rev. Neurosci. 1996; 19:319-40.
Medline
49.Worsley KJ, Liao CH, Aston J, Petre V, Duncan GH, Morales F, et-al. A general statistical analysis for fMRI data. Neuroimage. 2002; 15:1-15.
Medline
50.Wrase J, Schlagenhauf F, Kienast T, Wustenberg T, Bermpohl F, Kahnt T, et-al. Dysfunction of reward processing correlates with alcohol craving in detoxified alcoholics. Neuroimage. 2007; 35:787-94.
Medline