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Implicación de la dopamina en los procesos cognitivos del aprendizaje y la memoria

Role of dopamine in the cognitive processes of learning and memory

FB García a, C Pedraza a, JF Navarro a

a Universidad de Málaga. Málaga. España.

Palabras Clave

Dopamina. Aprendizaje. Memoria.

Keywords

Dopamine. Learning. Memory.

Resumen

En este artículo se describe el papel de la dopamina en los procesos cognitivos del aprendizaje y la memoria. Numerosos trabajos han evidenciado que la disfunción del sistema dopaminérgico se asocia a un deterioro de la memoria de trabajo, y están principalmente involucradas la corteza prefrontal y sus conexiones con estructuras subcorticales, así como los receptores dopaminérgicos D1.

Artículo

La dopamina endógena desempeña un papel importante en los cambios sinápticos específicos observados en ciertos estados de aprendizaje y memoria, así como de plasticidad sináptica. En este sentido, las deficiencias en memoria de trabajo asociados a la enfermedad de Parkinson se han relacionado con una disminución importante en los valores dopaminérgicos1,2. Asimismo, estudios llevados a cabo sobre las consecuencias del déficit dopaminérgico, en ratones evaluados en la prueba de memoria del laberinto de Morris, evidenciaron que la adquisición del aprendizaje era más lenta, así como que éste iba acompañado de un decaimiento motivacional3. Por otro lado, trabajos realizados en monos han mostrado que los efectos moduladores de los receptores dopaminérgicos sobre la activación de neuronas piramidales y no piramidales en las capas superficiales de la corteza prefrontal dorsolateral desempeñaban un papel relevante en los procesos cognitivos regulados por esta región4.

Así pues, numerosas investigaciones han evidenciado que la disfunción del sistema dopaminérgico puede tener como consecuencia un deterioro de la memoria de trabajo debido, posiblemente, a la regulación de procesos cognitivos por parte de la transmisión dopaminérgica existente en la corteza prefrontal, ya que los inputs dopaminérgicos mesocorticales a la corteza prefrontal podrían ser críticos en los procesos cognitivos normales5. De este modo, los diferentes estudios realizados en animales han revelado que la corteza prefrontal es muy sensible a cambios neuroquímicos, de manera que pequeñas modificaciones de la modulación catecolaminérgica de esta región, y concretamente dopaminérgica, pueden ocasionar importantes efectos en su capacidad para guiar la conducta6,7.

Sin embargo, existe bastante controversia con respecto al papel de la dopamina en la corteza prefrontal, debido probablemente a diferentes factores, como los distintos perfiles de los efectos postsinápticos de la dopamina (ya que respuestas postsinápticas diferentes son contingentes con la duración de la estimulación del receptor dopaminérgico), los efectos de duración prolongada, los efectos bidireccionales seguidos de la activación de los receptores D1 y D2, el estado de potencial de membrana y la historia de dependencia de las acciones dopaminérgicas8.

Estudios recientes implican a la corteza prefrontal y, especialmente, a la activación de los receptores dopaminérgicos de la familia D1-like en la memoria de trabajo mediante la acción de segundos mensajeros, concretamente el adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y el AMPc dependiente de proteincinasas, y la afección de la transmisión de las corrientes glutamatérgicas y GABAérgicas de esta región cerebral9. Aunque también se ha involucrado a los receptores dopaminérgicos D2 en la generación de deterioro de la memoria de trabajo, los resultados obtenidos no son concluyentes, y se ha planteado que, posiblemente, una regulación a la baja de los receptores D1 producida por un bloqueo de los receptores D2 podría ser el origen de los daños ocasionados en la memoria de trabajo10,11. En esta línea, algunos estudios han puesto de manifiesto que ratones knockout del receptor D1 exhiben un déficit en memoria espacial, lo que sugiere que este receptor desempeña un papel importante en la cognición mediada por el sistema dopaminérgico al mantener una influencia neuromoduladora en las funciones de memoria de trabajo espacial de la corteza prefrontal12,13. De este modo, se ha observado que valores excesivos de cinc producen modificaciones en las propiedades cinéticas de los receptores D1, lo que tiene como consecuencia una alteración de la memoria espacial14. Igualmente, la administración de psicoestimulantes, como la cocaína, produce alteraciones en el sistema dopaminérgico a través de la mediación de los receptores D1, y se observa una relación de "U" invertida entre los valores dopaminérgicos y la realización de tareas cognitivas, puesto que una estimulación excesiva o deficiente de este receptor perjudicaría la memoria de trabajo. Además, la sensibilización a la anfetamina tras un tratamiento de 6 semanas en primates produce un importante déficit de la memoria de trabajo espacial, que se correlaciona con una reducción en los valores de turnover de dopamina en la corteza prefrontal y en el estriado15. Así, se ha identificado una inhibición presináptica sobre conexiones corticales excitatorias a través de los receptores dopaminérgicos D1, de modo que la acción normal de la dopamina consistiría en reservar la activación neuronal durante la realización de procesos de memoria de trabajo.

En este sentido, se ha observado que el bloqueo de los inputs a la corteza prefrontal o de los receptores dopaminérgicos D1 localizados en la corteza prefrontal interfieren en la realización de las pruebas de memoria de trabajo16,17, mientras que los agonistas dopaminérgicos aplicados localmente incrementan la actividad de disparo sostenido de las neuronas de la corteza prefrontal y codifican información mnemónica18. No obstante, las especificidades de esta modulación son complejas. En general, los receptores D1, pero no la activación de los receptores D2, parecen ser un requisito para una realización óptima de la memoria de trabajo19. Para comprender la regulación de las neuronas de la corteza prefrontal mediada por los receptores D1, hay que tener en cuenta que éstas desempeñan un papel primordial en las bases celulares de la memoria de trabajo. Así, a escala celular, la dopamina ejerce muchos efectos en las corrientes sinápticas dependientes de voltaje en las neuronas de la corteza prefrontal, de manera que, a través de los receptores D1, la dopamina potencia la corriente de sodio20, mientras que reduce de forma más lenta la inactivación de la corriente de potasio en las neuronas de la capa más profunda de la corteza prefrontal y potencia la excitabilidad21,22. Asimismo, afectaría diferencialmente varios canales de calcio activados por alto voltaje, produciendo una reducción en las corrientes dependientes de estos canales23. Además, la dopamina por medio de los receptores D1 también tiene un mayor impacto en la gran mayoría de corrientes sinápticas, y potencia tanto receptores NMDA (corrientes excitatorias), como receptores GABA-A (corrientes inhibitorias), mientras que reduce ligeramente las corrientes mediadas por los receptores AMPA24-26. Por tanto, sería la activación de los receptores D1 la responsable de la modulación de las neuronas piramidales de la corteza prefrontal y, por consiguiente, de la regulación óptima de los procesos cognitivos27.

En suma, los receptores para la dopamina D1 regularían los procesos cognitivos mediados en la corteza prefrontal, mediante la potenciación de las corrientes excitatorias de los receptores glutamatérgicos NMDA y las corrientes inhibitorias de los receptores GABA-A, así como la reducción de las respuestas excitatorias mediadas por los receptores para el glutamato AMPA, de manera que su disfunción supondría deficiencias en dichos procesos28-31.

Experimentos en los que se ha examinado la liberación de dopamina en la corteza prefrontal durante tareas de memoria de trabajo han puesto de manifiesto que la señal dopaminérgica en la corteza prefrontal está presente durante la codificación y el uso de la información de la memoria de trabajo, pero no en su retención32,33. Esta conclusión es consistente con el papel de la corteza prefrontal en su capacidad para usar la memoria y trabajar con ella, más que un almacén de información mnemónica8. Así, en la corteza prefrontal existiría un equilibrio entre los receptores D1 y D2 que repercutiría sobre la neuromodulación de la dopamina en los procesos cognitivos regulados por la corteza prefrontal, de manera que la dopamina actuaría expandiendo o inhibiendo la amplitud de la información retenida en la memoria de trabajo que se almacenaría en las redes neuronales que la conforman8.

Por otro lado, se han relacionado las reducciones del transportador de dopamina (DAT) con déficit en funciones ejecutivas y memoria episódica, de modo que el déficit cognitivo sería mediado por reducciones en la densidad de DAT. Estos resultados sugieren que el DAT es un poderoso mediador de los cambios cognitivos relacionados con la edad34. Asimismo, también se ha relacionado con la edad la disminución en el número de receptores D1 y D2, lo que podría deberse a una regulación a la baja de dichos receptores por el incremento de los valores de dopamina tras la reducción de DAT. Dado que se ha descrito una importante relación entre la función dopaminérgica estriatal y los procesos cognitivos relacionados con la edad, hay que tener en cuenta que el estriado mantiene conexiones recíprocas importantes con el neocórtex y el tálamo, de manera que alteraciones en algunos de los componentes de la red frontoestriatal podrían llevar a cambios funcionales y estructurales en algunos de los componentes del circuito. Así, una alteración de la funcionalidad del sistema nigroestriatal podría tener como consecuencia un empobrecimiento de los inputs al lóbulo frontal, lo que reduciría la capacidad ejecutiva de la memoria de trabajo. De este modo, un déficit del mecanismo dopaminérgico-frontal podría tener como consecuencia cambios en el procesamiento de contextos relacionados con la edad, lo que llevaría a la pérdida de dominios cognitivos como la atención, la inhibición y la memoria de trabajo35.

Dreher y Burnord36 han propuesto un modelo integral de los efectos fásicos y tónicos de la dopamina en el mantenimiento de las representaciones de la memoria de trabajo en la corteza prefrontal. El planteamiento inicial parte de que la dopamina modularía la eficacia de los inputs en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal para impedir interferencias durante su mantenimiento activo. De este modo, la liberación de dopamina fásica, debido a descargas de las neuronas dopaminérgica, actuaría en una escala de tiempo corta (unos pocos segundos), mientras que el modo tónico de la liberación de dopamina actúa, independientemente del disparo de las neuronas dopaminérgicas, en una escala de tiempo larga (unos pocos minutos), de manera que ambos modularían la entrada o restricción de inputs que llegarían a las neuronas de la corteza prefrontal.

Además, estudios en roedores, donde se han realizado lesiones neurotóxicas sobre diferentes áreas de la corteza prefrontal, han revelado la especificidad de las áreas prelímbicas e infralímbicas en la ejecución de tareas que suponen una participación de la memoria de trabajo espacial. Estas áreas prefrontales son de particular interés, ya que reciben proyecciones del subiculum y del área CA1 del hipocampo y del núcleo accumbens, además de mantener conexiones recíprocas con la amígdala37-39.

En este sentido, se ha propuesto un circuito cerrado entre corteza prefrontal y el área tegmental ventral, cuyas proyecciones de las neuronas dopaminérgicas estarían implicadas en los valores dopaminérgicos corticales, de manera que cuando los valores de dopamina son bajos, el circuito cortical se presentaría menos activado debido a la insuficiente transmisión glutamatérgica. En cambio, cuando los valores de dopamina son excesivos, la actividad de la corteza prefrontal estaría suprimida por la activación excesiva de las interneuronas en la corteza40.

Asimismo, la conexión existente entre corteza prefrontal e hipocampo a través de un circuito neuronal que conecta el subículum y el área CA1 del hipocampo con las áreas órbitofrontal y prelímbica de la corteza prefrontal está implicada en aspectos de procesos cognitivos y de memoria, donde los sistemas dopaminérgicos ascendentes mesocortical, mesolímbico y nigroestriatal desempeñan un papel crucial en funciones controladas por estas estructuras y sus interconexiones. Además, la corteza prefrontal y el hipocampo proyectan al núcleo accumbens, que recibe una inervación dopaminérgica densa procedente desde el área tegmental ventral, estructuras involucradas en el refuerzo, en conductas dirigidas a metas y en el control de la actividad locomotriz. De este modo, la existencia de conexiones directas entre el hipocampo, la corteza prefrontal y el núcleo accumbens sugieren que estas estructuras operan como una unidad integrada, donde el sistema dopaminérgico ascendente que inerva a estas estructuras podría modular la información sináptica en distintas zonas de estos circuitos5.

La memoria declarativa se encuentra mediada por redes neuronales en el lóbulo temporal medial/sistema parahipocampal, donde las funciones ejecutivas y la atención dependen fuertemente de un circuito integrado dentro del lóbulo prefrontal5,41. Existen evidencias de que los dos sistemas corticales funcionan como sistemas complementarios en procesos cognitivos normales, incluyendo el aprendizaje y la memoria, y la interrupción de las comunicaciones entre ambos lleva a déficit profundos. Witter et al41, según sus propios experimentos anatómicos realizados en ratas, sugieren que esta conexión es mediada por, al menos, 3 vías directas e indirectas paralelas. La primera de ellas hace uso de proyecciones directas desde la formación hipocampal a la corteza prefrontal, así como rutas indirectas paralelas a través de la región parahipocampal. La segunda comprende las conexiones de ambos dominios con partes conectadas intrínsecamente de la corteza singular anterior y pos terior. Finalmente, conexiones recíprocas con el nú cleo talámico intralaminar conforman la tercera vía, mediante la cual interactúan los sistemas hipocampal-prefrontal.

Floresco et al42 plantearon que un circuito neuronal entre el hipocampo y la corteza prefrontal supondría una vía esencial por la que la información espacial se integraría en funciones cognitivas y en la planificación de procesos motores mediados por la corteza prefrontal. Estos autores mostraron que lesiones que desconectaban el subículum y el área CA1 del hipocampo con el área prelímbica de la corteza prefrontal perjudicaban la realización de tareas que implicaban memoria de trabajo espacial. Así, las sinapsis que se establecen entre la corteza prefrontal y el hipocampo son modificables y pueden expresar diferentes formas de plasticidad que juegan un papel importante en la regulación de diferentes funciones de aprendizaje y memoria, como la consolidación de la información y la memoria de trabajo43. Por otro lado, algunos autores han propuesto diferencias en la función atencional entre el hipocampo y la corteza prefrontal, de modo que mientras el hipocampo estaría implicado en la atención selectiva, la corteza prefrontal medial estaría involucrada principalmente en procesos de atención sostenida44. Wall y Messier45 propusieron una posible conexión entre el hipocampo y la corteza prefrontal en torno a procesos atencionales, donde el hipocampo funcionaría como un comparador atencional que detectaría aquellas discrepancias entre el presente y el pasado inmediato, información que sería integrada en la corteza prefrontal, aunque también se ha relacionado en humanos la región prefrontal dorsolateral, que conecta con la región parietal, con la atención selectiva46.

Así pues, circuitos neuronales entre la formación hipocampal, la corteza prefrontal y el núcleo accumbens se encuentran en la base de conductas que suponen el uso de la memoria para conseguir refuerzo de comida. En este sentido, se ha descrito un aumento en el flujo dopaminérgico en la corteza prefrontal y el núcleo accumbens en anticipación al refuerzo, mientras que tras el desarrollo de saciedad se registra una disminución de ésta, de manera que estos procesos estarían modulados por los receptores D1, al tiempo que estarían relacionados con la conducta de búsqueda basada en la memoria47.

Por tanto, las neuronas de la corteza prefrontal activamente codificarían la información de la memoria de trabajo a través de patrones de disparo sostenidos, de manera que los receptores D1 potencialmente modularían la actividad sostenida de las neuronas de la corteza prefrontal y la realización de pruebas de memoria de trabajo31.

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