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Olanzapina y consumo de cocaína en programas de mantenimiento con metadona: nuevos resultados

Olanzapine and cocaine consumption in methadone maintenance programs: new results

M Landabaso a, I Iraurgi b, JM Jiménez-Lerma c, JA Hormaechea d, J Sanz a, A Larrazabal e, A Aizpuru a, M Gutiérrez-Fraile f

a Centro de Drogodependencias de Baracaldo. Baracaldo.
b MAPS Rekalde. Bilbao. España.
c CTT. Álava. España.
d Aita Menni. Bilbao. España.
e CSM Rentería. Guipúzcoa. España.
f Servicio de Psiquiatría. Hospital de Cruces. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. Bizkaia. España.

Palabras Clave

Programas de mantenimiento con metadona. Consumo de cocaína. Olanzapina. Cuadrado latino.

Keywords

Methadone maintenance program. Cocaine consumption. Olanzapine. Latin-square.

Resumen

Objetivo: Evaluar el uso de olanzapina como tratamiento de reducción del uso de cocaína en programas de mantenimiento con metadona. Pacientes y método: Se ha aplicado un diseño de cuadrado latino sobre 45 sujetos adscritos a tres programas de mantenimiento con metadona. Se utilizaron dos variables de bloqueo; la dosis de dispensación de metadona (con tres concentraciones: < 59, 60-80 y > 81 mg/día) y la frecuencia de consumo de cocaína durante los 3 meses previos al inicio del tratamiento (también con tres concentraciones: sin consumo, < 20% y > 21% de determinaciones en orina positivas). La variable independiente dosis de olanzapina (con tres niveles: 0, 5 y 10 mg/día) se aplicó según el protocolo del diseño. Los sujetos recibían, junto a su dosis diaria de metadona, el tratamiento de olanzapina correspondiente a su asignación en el diseño. La variable resultado fue el porcentaje de consumos de cocaína estimado por control de orinas mediante inmunoanálisis, durante los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. Durante este período se recogió una prueba de orina semanal; en 37 sujetos se hicieron 12 controles y en 8 casos 13. Resultados: El análisis de la varianza por descomposición de las fuentes de variación propio de un diseño de cuadrado latino ha ofrecido un efecto significativo para el tratamiento (F(2,36) = 17,19; p < 0,001) y para un efecto de interacción (F(2,36) = 12,47; p < 0,001). La proporción media de controles positivos entre los sujetos sin tratamiento ha sido del 22,6%, y entre los que han recibido tratamiento con olanzapina ha sido del 4,2% en los sujetos con dosis de 5 mg/día, y de 3,8% entre los tratados con 10 mg/día. Conclusiones: Se evidencia un efecto significativo del tratamiento con olanzapina en la reducción del consumo de cocaína en usuarios participantes en un programa de mantenimiento con metadona. No obstante, la presencia de efectos de interacción obliga a ser cautos en la valoración de los resultados, y sería conveniente que se realizaran nuevos diseños que permitieran un mayor control de los efectos de las variables intervinientes.

Artículo

INTRODUCCIÓN

La experiencia clínica muestra que entre un 50 y un 70% de los pacientes de un programa de mantenimiento con metadona (PMM) consumen regularmente otras sustancias con capacidad adictiva1-10, en algunos casos buscando un estado de euforia y en otros para aliviar determinados síntomas psicopatológicos. Respecto al consumo de cocaína durante un PMM, se han descrito prevalencias de consumo después de 6 meses de tratamiento del 3-40% en estudios internacionales2-8 y del 14-58% en estudios españoles9-12. Este consumo asociado tiene importantes repercusiones pronósticas y terapéuticas, y en el momento actual es un reto terapéutico para los profesionales en la clínica de las adicciones13-14.

Entre los factores asociados al consumo de cocaína durante los PMM se han descrito el consumo de otros opiáceos distintos a la metadona, el consumo previo de cocaína y la dosis de metadona15-18, aunque este último asociado de una forma indirecta. Sin embargo, existe una importante acumulación de experiencias que soporta la hipótesis de que las dosis elevadas son más efectivas en la supresión del uso de drogas ilícitas19-21.

En el tratamiento del abuso/dependencia de la cocaína se ha ensayado un conjunto considerable de fármacos13,22, sin que por el momento haya un tratamiento farmacológico específico para este tipo de dependencia.

En un estudio previo23 observábamos, tras la administración de olanzapina, una disminución del uso de cocaína en pacientes en PMM con consumos reiterados de esta sustancia. No obstante, al tratarse de un estudio no controlado, se apuntaban distintas limitaciones que cuestionaban la magnitud del efecto encontrado y se proponía la conveniencia de replicar el estudio mediante diseños más controlados. Éste es el objetivo que nos proponemos en el presente trabajo: probar la efectividad del tratamiento con olanzapina en la reducción del consumo de cocaína en un PMM controlando el efecto de variables asociadas (tabla 1).

PACIENTES Y MÉTODO

Diseño y caracterización de las variables

Nuestro objetivo, propuesto con mayor concreción, es examinar la influencia que ejerce el tratamiento con olanzapina (factor A) sobre el consumo de cocaína durante un tratamiento de mantenimiento con metadona (variable resultado [VR]). No obstante, deseamos bloquear, simultáneamente, el efecto de nivel de consumo de cocaína previo al tratamiento con olanzapina (factor B) y el efecto de la dosis de metadona (factor C) sobre la variable resultado. Es decir, nos encontramos ante un diseño de factores fijos anidados con dos fuentes de variación identificables, y una tercera que se desea someter a prueba. En este caso, el diseño apropiado es el de un cuadrado latino (CL)24,25, donde cada unidad experimental (sujeto) debe pertenecer a un nivel de una y a un nivel de la otra fuente de variación (factores B y C), donde el número de niveles de una y otra fuente de variación es igual al número de tratamientos (factor A), y donde cada nivel de tratamiento (factor A) es aplicado en cada una de las posibles combinaciones entre los niveles de los factores de bloqueo. En la tabla 1 se expresan el modelo y la estructura de ordenación de datos en este tipo de diseño.

­ Variable de tratamiento (factor A). Consiste en el tratamiento con olanzapina durante un período de 3 meses. Se asumen tres niveles: tratamiento con 0, 5 y 10 mg/día de olanzapina, cuya asignación a los grupos de clasificación (A1, A2 y A3) fue aleatoria.

­ Variable de resultado (consumo de cocaína durante los 3 meses posteriores al inicio de tratamiento con olanzapina). Para su estimación se han realizado recogida de orinas para la determinación de metabolitos de cocaína. De manera protocolizada, en cada uno de los centros participantes se recogen controles de orina de forma semanal; el día de recogida se selecciona de forma aleatoria. El análisis se realiza mediante la técnica de enzimoinmunanálisis homogéneo (EMIT), en un analizador COBAS-MIRA, con reactivos, calibradores y controles de SYVA y con un control externo de DOA a dos niveles, negativo y positivo26,27. Los resultados se archivan en una base de datos informática. Para cada sujeto se computan el número de controles realizados y el número de determinaciones positivas resultantes en cada caso, y se estima la razón entre estas dos variables (n.o positivos/n.o controles), lo que nos permite considerar un índice que expresa la proporción de consumo (PC) de esta sustancia. Por ejemplo, un sujeto al que se le han realizado 20 determinaciones de cocaína y ninguna de ellas ha sido positiva mostrará una PC de 0 (0/20), lo cual expresaría que la situación del sujeto es de abstinencia respecto a esta sustancia; si, por otro lado, se hubieran registrado 8 positivos, la PC sería de 0,4 (8/20), es decir, el sujeto ha presentado consumo de la sustancia en un 40% de las ocasiones analizadas. Los valores de la PC oscilan entre 0 y 1, aumentando el nivel de uso de sustancias a medida que el valor se aproxima a 1.

­ Variable de bloqueo 1: consumo previo de cocaína (factor B). A partir de las bases de datos de registro de controles de sustancias en orina se generaron 3 grupos en función del grado o proporción de consumo (PC) de cocaína realizado durante los 3 meses previos al inicio del estudio. Se asumieron tres niveles de clasificación: B1, sin consumo (PC = 0); B2, consumo menor del 20% (PC ¾ 0,20); y B3, consumo mayor del 21% (PC > 0,21).

­ Variable de bloqueo 2: dosis de dispensación de metadona (factor C). Los sujetos en tratamiento en los PMM fueron clasificados en grupos a partir de la dosis de metadona prescrita en la semana previa al inicio del estudio. Los tres niveles de la variable considerados fueron: C1, dosis de metadona menor o igual a 59 mg/día; C2, dosis de metadona entre 60 y 80 mg/día, y C3, dosis >= 81 mg/día.

Procedimiento

En el estudio han participado 3 centros de tratamiento de toxicomanías (CTT) que en total asisten a 528 sujetos adscritos a un PMM. Este total de casos fueron clasificados, en un primer paso, en función del nivel de consumo previo de cocaína (factor de bloqueo 1) y de la dosis de dispensación de metadona (factor de bloqueo 2), obteniéndose 9 grupos de clasificación a partir de la combinación de los tres niveles que adopta cada una de estas variables. Entre los sujetos que componen cada uno de estos grupos se eligieron al azar 5 casos, dado que alguna de las combinaciones ofrecía este máximo de efectivos y todas las condiciones han de igualarse a este respecto.

Dadas las características del diseño (de orden 3), optar por 5 sujetos por condición experimental supone contar con 15 sujetos por cada nivel de cada uno de los factores, y un total de 45 efectivos para el diseño completo.

Los niveles de tratamiento con olanzapina fueron asignados al azar respecto a las tres posibles ubicaciones que presenta la estructura del diseño.

Durante los 3 meses de estudio, todos los sujetos recibían, junto a su dosis diaria de metadona, el tratamiento de olanzapina correspondiente a su asignación en el diseño. Asimismo, recibían de forma semanal una sesión de counseling con su clínico de referencia.

Análisis

El CL es una clase de diseño de factores anidados cuyo modelo analítico se basa en el análisis factorial de la varianza (ANOVA)25,28. La variación total se descompone en cuatro fuentes de variación: la variación debida a la variable tratamiento, las variaciones asociadas a las dos variables de bloqueo y la debida al componente residual del modelo. Las tres primeras configuran la variación intergrupos y la cuarta corresponde a la variación intragrupo (efecto de interacción). A partir de estas variaciones o sumas de cuadrados, pueden obtenerse las varianzas y las razones F que permiten estimar los efectos de los respectivos componentes de la ecuación estructural del diseño. Todos los análisis fueron realizados con el programa SPSS27 (tabla 2).

RESULTADOS

La muestra está constituida por 45 personas, 37 de ellas varones (82,2%), con una edad media de 35,76 ± 5,02 años. La mayor parte son solteros (25/45; 55,6%), en 11 casos están casados (24,4%), 8 separados (17,8%) y un viudo (2,2%). El tiempo medio de permanencia en el PMM es de 4,48 años (desviación estándar [DE] = 2,43) y la dosis media de metadona de 64,4 ± 25,7 mg/día, con un rango de 5 a 150 mg/día).

No se produjo ningún abandono del tratamiento ni hubo necesidad de intervenir o modificar el tratamiento en ningún caso. Tampoco se observaron efectos secundarios de importancia, salvo un aumento del peso en un 26,6% de los casos.

El análisis de varianza por descomposición de las fuentes de variación (tabla 2) ha ofrecido un efecto estadísticamente significativo para el tratamiento con olanzapina (F(2,36) = 17,19; p < 0,001) y para el efecto de interacción (F(2,36) = 12,47; p < 0,001). Por otra parte, ha de mantenerse la hipótesis de nulidad de efectos, tanto para el consumo previo de cocaína (F(2,36) = 2,15; p > 0,05) como para la dosis de metadona dispensada (F(2,36) = 2,83; p > 0,05).

Fig. 1. Resultados del efecto del tratamiento con olanzapina sobre la proporción de pruebas positivas a consumo de cocaína.

El examen de los resultados del análisis estadístico en el caso de no haber bloqueo, es decir, en el caso de utilizar un diseño multigrupos, muestra una influencia estadísticamente significativa (F(2,42) = 8,81; p < 0,01) de la dosis de olanzapina sobre el consumo de cocaína durante el tratamiento con metadona. El porcentaje medio de controles positivos (fig. 1) entre los sujetos sin tratamiento ha sido del 22,6% (PC = 0,226), y entre los que han recibido tratamiento con olanzapina ha sido del 4,2% en los sujetos con dosis de 5 mg/día, y de 3,8% entre los tratados con 10 mg/día. Las pruebas post hoc por el método de Tukey evidencian que las diferencias se hallan entre los grupos que no reciben y sí reciben olanzapina, sin que haya diferencias entre recibir 5 o 10 mg/día (fig. 1).

DISCUSIÓN

La hipótesis implícita en el objetivo de nuestro estudio formula la efectividad del tratamiento con olanzapina en la reducción del consumo de cocaína en PMM, propuesta que hemos visto confirmada. En un estudio previo, basado en un diseño menos controlado, se observaron resultados similares, constatándose una reducción del consumo de cocaína de un 34,3% respecto a los niveles pretratamiento23. En nuestro estudio se ha observado una reducción del consumo de cocaína en pacientes tratados con olanzapina cercano a un 18,5% menor que en el grupo sin tratamiento. Los resultados de ambos estudios muestran un sentido del efecto y de la magnitud equiparable. Esta constancia de efectos, de reproducirse en futuras replicaciones, mostraría la validez y efectividad del tratamiento.

Si bien en el ámbito metodológico hemos sido prudentes y hemos adoptado un número suficiente de sujetos en cada combinación de tratamientos a fin de aumentar los grados de libertad asociados al término de error y, con ello, poder estimar con mayor precisión los efectos de los tratamientos experimentales, nos hemos encontrado con un resultado indeseado en este tipo de diseños: la existencia de un efecto de interacción29. La bibliografía muestra que el mejor predictor del consumo actual de cocaína en un PMM es el grado de consumo previo de esta sustancia, y que la dosis de metadona dispensada presenta una relación en forma de "U" respecto al consumo de cocaína durante un PMM3,4,6,12,15-17. El diseño utilizado ha tratado de neutralizar estos factores y, de hecho, los efectos asociados a estas variables no han mostrado significación estadística, pero se ha producido una interacción entre estos factores y la dosis de olanzapina. Esto implica que parte de la variación debida a cada una de las variables podría ser producida por la interacción de las tres, sin que se pueda discriminar su sentido. La aplicación de técnicas estadísticas del tipo de los modelos de regresión podrían dar cuenta del efecto de cada una de estas variables en el control del de las restantes, pero en nuestro caso, el diseño elegido no permite la aplicación de dichas técnicas. Por ello, creemos oportuno realizar nuevos estudios que utilicen diseños del tipo ensayo clínico aleatorizado.

La aplicación de un análisis multigrupo ha ofrecido un resultado a nuestro juicio relevante. Las diferencias en la reducción del consumo de cocaína se halla entre el grupo no tratado respecto a los que reciben olanzapina, y no entre éstos. Es decir, el efecto es similar si utilizamos dosis de 5 o 10 mg/día. Hay que tener en cuenta que ninguno de los pacientes tratados presentaba sintomatología psicótica, por lo que es probable que dosis menores de las recomendadas para el tratamiento de los trastornos psicóticos sean efectivas en la reducción del consumo de cocaína. Teniendo en cuenta que la olanzapina es un antagonista potente de los receptores 5-HT2a y que estos receptores se saturan con dosis de 5 mg30, que están relacionados con el sistema glutamatérgico, y que la olanzapina es un antagonista de los receptores dopaminérgicos, es probable que la acción combinada en estos sistemas y otros puedan concederles ventajas en el tratamiento de la adicción a psicoestimulantes31.

Respecto a la incidencia de efectos secundarios, cabe destacar su escasa aparición, salvo el aumento de peso. No obstante, en este tipo de pacientes, con largos años de consumo, infectados en su mayoría por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y con deterioros orgánicos importantes, el aumento de peso podría considerarse como un efecto beneficioso.

En conclusión, se evidencia un efecto significativo del tratamiento con olanzapina en la reducción del consumo de cocaína en usuarios participantes de un PMM. No obstante, la presencia de efectos de interacción obliga a ser cautos en la valoración de los resultados, y sería conveniente que se realizaran nuevos diseños que permitieran un mayor control de los efectos de las variables intervinientes.

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