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SPECT- 99mTc-HMPAO en esquizofrénicos con síntomas negativos

99mTc-HMPO-SPECT in schizophrenics with negative symptoms

JF Pérez Milán a, CA Sánchez Catasús b, N Pérez González c, A Águila Ruiz d

a Servicio "Córdova". Hospital Psiquiátrico. La Habana. Cuba.
b Departamento de Medicina Nuclear. Centro Internacional de Restauración Neurológica (CIREN). La Habana. Cuba.
c Servicio "René Ramos". Hospital Psiquiátrico. La Habana. Cuba.
d Medicina Nuclear. La Habana. Cuba.

Palabras Clave

Síntomas negativos esquizofrénicos. SPECT.

Keywords

Negative schizophrenic symptoms. SPECT.

Resumen

Mediante tomografía computarizada por emisión de fotones simples (SPECT) con 99mTc-HMPAO en reposo, a través de un método de evaluación semicuantitativa, se estudió una muestra relativamente homogénea de 10 pacientes varones, diestros, predominantemente portadores de síntomas negativos, diagnosticados de esquizofrenia indiferenciada (CIE-10) y evaluados por la escala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), así como a un grupo control de individuos sanos. Los resultados de la SPECT evidencian una disminución de los patrones de flujo sanguíneo en el 100% de los casos estudiados. Se encontraron diferencias significativas (menores en el grupo de pacientes) sobre todo en los lóbulos frontales y temporales de ambos lados (p < 0,05). No obstante, se observó una tendencia de asimetría hacia las regiones izquierdas de los dos lóbulos afectados. Estos hallazgos de hipoperfusión frontotemporal se relacionaron con síntomas negativos evaluados en la escala PANSS (retraimiento emocional, pensamiento estereotipado, embotamiento afectivo y dificultad en el pensamiento abstracto) de grado moderadamente severo. Los resultados obtenidos sugieren un trastorno de la neurodinámica cerebral expresado por un defecto de perfusión sanguínea de predominio frontotemporal izquierdo que podría indicar de forma temprana la vulnerabilidad a la aparición de síntomas negativos y el desarrollo de resistencia terapéutica.

Abstract

We used 99mTc-HMPO-SPECT and semi-quantitative methodology to study a relatively homogeneous sample of 10 right-handed, male patients with predominantly negative symptoms and a diagnosis of undifferentiated schizophrenia (ICD-10). The patients were evaluated using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and were compared with a control group of healthy individuals. The results of SPECT revealed reduced patterns of blood flow in all the patients studied. Significant differences (low in the patient group) were found, mainly in the frontal and temporal lobes bilaterally (p < 0.05). Nevertheless, there was a tendency to asymmetry toward the left regions of both affected lobes. These findings of frontal-temporal hypoperfusion were associated with moderately severe negative symptoms evaluated by PANSS (social withdrawal, stereotyped thinking, blunted affect, and difficulty in abstract thinking). The findings of this study suggest a disorder of brain neurodynamics expressed by a blood perfusion defect mainly in the left frontal-temporal region that could be predictive for the development of negative symptoms or therapeutic resistance.

Artículo

INTRODUCCIÓN

La necesidad de buscar marcadores biológicos que, junto con los criterios clínicos, ayuden al diagnóstico y pronóstico de la esquizofrenia ha sido una de las estrategias de la investigación desde hace algunas décadas. Una de las vías más utilizadas para este fin es la obtención de imágenes mediante isótopos, tanto la tomografía por emisión de positrones (PET) como la tomografía por emisión de fotones simples (SPECT). Ambas han demostrado resultados alentadores en la expresión de alteraciones vasculares y metabólicas que se traducen en disfunciones neuronales en distintas localizaciones cerebrales1.

En los estudios de SPECT y esquizofrenia, el hallazgo más significativamente comunicado y replicado es el de la hipofrontalidad, vinculado con la aplicación de un estímulo neurocognitivo y asociado sobre todo a una sintomatología negativa y a una escasa respuesta al tratamiento neuroléptico2-4. Además, esta lesión se ha observado en pacientes con un primer brote, sin tratamiento previo, ante la activación cognitiva5 y en reposo, asociada con un patrón específico de síntomas positivos6.

En investigaciones de esquizofrenia y SPECT también se ha observado una disminución del flujo sanguíneo cerebral (FSC) en la regiones temporales, en reposo y con activación neurocognitiva7, en pacientes portadores de síntomas positivos, sin tratamiento previo8 y con tratamiento antipsicótico9. En pacientes con un predomino de síntomas negativos bilaterales6 o, sobre todo, en las regiones temporales izquierdas10 se ha relacionado esta lesión hipoperfusiva temporal izquierda. Con la inversión de la asimetría interhemisférica11 y la disminución de la sustancia gris de las estructuras en esta localización, comunicadas con anterioridad tras una tomografía computarizada (TC) y una resonancia magnética (RM)12 y confirmadas por autopsias13, se ha implicado al lóbulo temporal izquierdo en la fisiopatología de los síntomas esquizofrénicos.

Actualmente se acepta que la SPECT cerebral es válida para la discriminación entre esquizofrénicos y controles, con un patrón de hipoperfusión en los primeros que afecta a varias áreas cerebrales14. Los hallazgos de hipoperfusión frontotemporal, que son los más frecuentes, no concuerdan con la bilateralidad de las alteraciones y no indican si existe extensión a otras regiones del cerebro. Algunos autores opinan que esto podría ser debido a que, en condiciones basales, la perfusión cerebral puede variar considerablemente dependiendo de distintos aspectos de la muestra de estudio: la edad de los pacientes, la medicación neuroléptica, el tipo de sintomatología clínica predominante y el tiempo de evolución de la enfermedad15,16. La diferencia metodológica entre los diversos investigadores podría ser la causa de los distintos resultados17.

Además, según nuestra opinión, los resultados pueden variar entre diferentes grupos de investigadores cuando se utiliza el método visual de análisis de las imágenes de SPECT, lo cual es frecuente en los trabajos publicados teniendo en cuenta que este método depende de la subjetividad del observador, de los años de experiencia, etc., lo que da lugar a una mayor variabilidad interobservados e intraobservador, particularmente en las situaciones dudosas.

En términos de cuantificación del FSC mediante SPECT se deben diferenciar la absoluta y la relativa (esta última también llamada semicuantitativa)18. En la primera, obviamente la ideal, se mide el FSC en unidades absolutas (volumen/unidad de tiempo), pero está limitada por la influencia de diferentes problemas físicos que afectan a su exactitud, que también depende de la biocinética del radiofármaco empleado, y por las exigencias de los modelos matemáticos aplicables a dicha biocinética.

A diferencia de la cuantificación absoluta, la evaluación semicuantitativa se basa en normalizar las imágenes de SPECT con una región cerebral de referencia, con lo cual se logra una medida relativa del FSC que, en cierta forma, es insensible a los problemas físicos que afectan a la exactitud18. Esto explica por qué en la mayoría de los laboratorios, la evaluación semicuantitativa es el procedimiento clínico por excelencia para la cuantificación del FSC. Estudios previos han encontrado una buena correlación entre ambas metodologías19.

En esta investigación nos propusimos evaluar el FSC mediante SPECT con 99mTc- hexametil-propileneaminooxime (HMPAO), a través de un método semicuantitativo de evaluación, en individuos pertenecientes a una muestra relativamente homogénea de pacientes esquizofrénicos con síntomas negativos. Además, se comparó el FSC de la muestra de pacientes estudiados con el de un grupo control de individuos sanos apareados por la edad.

PACIENTES Y MÉTODO

Se seleccionó a 10 pacientes varones, diestros, procedentes del Servicio de Rehabilitación del Hospital Psiquiátrico de la Habana (HPH), que fueron ingresados entre abril de 1997 y julio de 1998 con el diagnóstico de esquizofrenia residual (ICI-10)20.

Características de la muestra

­ Pacientes: 10.

­ Sexo: varón.

­ Diagnóstico: F 20,5 (CIE-10).

­ Edad promedio: 44 ± 1,5 años.

 

Todos los pacientes estaban bajo tratamiento con haloperidol por vía oral a una dosis promedio de 4,5 mg/día dividida en 2 tomas, una cada 12 h.

Criterios de exclusión

­ Pacientes con una enfermedad somática.

­ Pacientes con síndrome cerebral orgánico crónico (SCOC) asociado.

­ Pacientes con retraso mental.

­ Asociación de otros medicamentos, salvo tratamiento con haloperidol.

 

Una vez confirmados los diagnósticos por dos especialistas en psiquiatría, los pacientes fueron numerados del 1 al 15 y evaluados con la escala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) adaptada por Kay et al21.

Grupo control

Se estudió a 10 sujetos voluntarios sanos seleccionados de acuerdo con los siguientes criterios:

 

­ Examen físico y neurológico normal, en particular el neurológico.

­ Examen psiquiátrico negativo.

­ Sin antecedentes personales de enfermedad neurológica o psiquiátrica.

­ Sin antecedentes familiares de enfermedad neurológica o psiquiátrica.

­ Sin antecedentes de consumo de alcohol o drogas.

­ Puntuación en el Minimental State Examination (MMSE) >= 24 puntos.

 

Debido a que la población de estudio estaba formada por pacientes con un ingreso compulsorio a causa de una alteración en su funcionamiento psicótico, se acudió al consentimiento sustituto del familiar o tutor. El Consejo Científico del HPH aprobó los procedimientos bioéticos utilizados en los pacientes en estudio. Los controles dieron su autorización firmando el modelo de consentimiento informado de acuerdo con la declaración de Helsinsky de 1975.

Adquisición y procesamiento de las imágenes de SPECT

Tras su evaluación clínica, los pacientes y controles fueron estudiados con SPECT para investigar la perfusión sanguínea; para ello se administró una dosis de 225 mEq/l (25 mCi) de 99mTc-HMPAO a través de una vena antecubital peviamente canalizada y tras un reposo de 10 min. La adquisición de las imágenes comenzó 20 min después de la administración del radiofármaco y se sometió al paciente a 32 min de exposición en condiciones de reposo, empleando una cámara gamma rotatoria Siemens Gammasonic ZLC 3700 con colimador de alta resolución interconectada a una estación de adquisición y procesamiento basada en una computadora personal22. Se tomaron 128 proyecciones de 50 kilocuentas, cada una en una órbita circular de 360š. El tamaño del píxel fue de 4,98 mm y se alcanzó mediante un procedimiento publicado con anterioridad23.

Para la reconstrucción de los cortes tomográficos se empleó un filtro Butterworth (fc = 0,25 ciclos/píxel, orden = 6), obteniéndose un total de 8 cortes oblicuos de dos píxeles de ancho, paralelos al plano polo frontal-polo occipital, después de reorientar y sumar los cortes transversos originales. Se realizó la corrección por atenuación (método de Chang)24.

Análisis de las imágenes

Para realizar la evaluación semicuantitativa del FSC en cada individuo estudiado se trazaron 53 pares de regiones de interés (ROI) corticales bilaterales (izquierda-derecha) y regulares (3 * 3 píxeles) sobre 6 cortes oblicuos contiguos (fig. 1). Se trazaron, además, dos ROI en ambos hemisferios cerebelosos, las cuales se utilizaron para la normalización de las imágenes.

Fig. 1. Conjunto de 53 regiones de interés (ROI) bilaterales (izquierda-derecha) y regulares sobre 6 cortes oblicuos de tomografía por emisión de fotones simples (SPECT) de flujo sanguíneo cerebral, que abarcaron corteza y subcorteza cerebral.

Para cada ROI se calculó un índice de perfusión relativa (IP) y un Z-score mediante las siguientes fórmulas:

 

IP (%) = ([cuentas en la ROI]/[valor medio de cuentas en las dos ROI cerebelosas]) * 100.

 

Z-score = (IP medio del grupo normal ­ IP del paciente) /desviación estándar de IP del grupo normal

 

La base de datos del grupo de sujetos normales se conformó con los 10 individuos normales anteriormente descritos. Una ROI se consideró hipoperfundida cuando el Z-score > 2. Se consideró un lóbulo hipoperfundido cuando al menos 2 ROI adyacentes se encontraron hipoperfundidas.

Adicionalmente, se evaluó la bilateralidad de los resultados del IP para cada par de ROI homólogas a través del cálculo de un índice de asimetría (IA), definido por:

 

IA (%) = (1 ­ [IP en ROI izquierda/IP en ROI derecha]) * 100.

 

En cada paciente se consideró la existencia de asimetría entre dos ROI homólogas cuando su IA fue mayor que el IA medio más dos desviaciones estándar (DE), observado en el grupo control de sujetos sanos. Cuando el FSC de una ROI estuvo disminuido con relación con su homóloga contralateral, se utilizó el término de "asimetría hacia ese lado" (fig. 1).

Las comparaciones entre los IP y los IA obtenidos en el grupo de pacientes y los correspondientes a los individuos sanos se realizaron utilizando la prueba de la t de Student para muestras no pareadas. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Para este fin se utilizó el programa STATISTICA sobre Windows 95.

RESULTADOS

Al comparar el FSC del grupo de los pacientes con los controles se encontraron rangos de hipoperfusión con diferencias estadísticamente significativas (menor en el grado de pacientes) en el 100% de la muestra, sobre todo en los lóbulos frontales y temporales de ambos lados (p < 0,05). En la evaluación semicualitiativa se observó una mayor frecuencia de déficit de perfusión sanguínea en lóbulos frontales. El 90% de los pacientes positivos en el estudio de SPECT mostraron en algún rango signos de hipoperfusión del lóbulo frontal izquierdo (tabla 1).

En el grupo de enfermos considerado en su totalidad, los déficit de perfusión sanguínea fueron estadísticamente bilaterales y simétricos. No obstante, se observó una tendencia ligera a las alteraciones asimétricas que no fue estadísticamente diferente de la observada en sujetos sanos (media del valor absoluto del IA para los sujetos sanos, 3,22 ± 0,95; rango = 11 ± 16; media del valor absoluto del IA para los pacientes, 3,35 ± 1,23; rango = ­14 ± 14). En siete de 10 pacientes se observó un predominio asimétrico de hipoperfusión en los lóbulos frontales (seis en el izquierdo y uno en el derecho), así como en seis de los 8 pacientes para lóbulos temporales (dos en el derecho y cuatro en el izquierdo).

En la evaluación de la subescala de síntomas negativos PANSS se observó, en los pacientes con déficit de FSC, un predominio moderadamente severo de los síntomas: retraimiento emocional (nueve de 10 pacientes), pensamiento estereotipado (ocho de10 pacientes), embotamiento afectivo y ausencia de fluidez en la conversación (7 de 10 pacientes), dificultad en el pensamiento abstracto, contacto pobre y retraimiento social (6 de 10 pacientes). Los casos del grupo de enfermos que no evidenciaron signos de hipoperfusión presentaron puntuaciones moderadas o severas en sólo un ítem de la subescala (tablas 1 y 2 A y B).

DISCUSIÓN

A través de la evaluación semicuantitativa del FSC mediante SPECT se puede calcular un índice de perfusión relativo de cada paciente y sujeto sano (figs. 1 y 2) en diferentes regiones del cerebro. Para ello se utiliza el cerebelo como región de referencia, ya que es considerada la mejor región para el proceso de normalización de las imágenes25,26, por lo que se obtiene una medida más objetiva y reproducible del FSC que la que ofrece el análisis visual (fig. 2).

Fig. 2. Imágenes del flujo sanguíneo cerebral mediante tomografía por emisión de fotón simple (SPECT) en un paciente de 39 años de edad con esquizofrenia residual.

El patrón de hipoperfusión frontotemporal bilateral encontrado en la muestra de pacientes estudiada estuvo relacionado con el predominio de síntomas negativos en la evaluación de la escala PANSS (retraimiento emocional, pensamiento estereotipado, embotamiento afectivo y dificultad en el pensamiento abstracto), todos de grado moderadamente severo. Algunos autores27 han correlacionado inversamente la perfusión sanguínea frontotemporal con el retraimiento emocional y el embotamiento afectivo, mientras que la dificultad en el pensamiento abstracto se correlaciona negativamente y de forma selectiva con la perfusión frontal, y es de igual forma la relación entre pensamiento estereotipado y el flujo sanguíneo en el lóbulo temporal.

La tendencia a la asimetría frontal izquierda y temporal izquierda ha sido comunicada en otros trabajos. La disminución del FSC en la región frontal izquierda se ha considerado clásicamente como un hallazgo significativo en la esquizofrenia3,2, sobre todo en la corteza prefrontal dorsolateral, y se ha relacionado con la presencia de síntomas negativos como en nuestra muestra, donde también se evidencia una asimetría frontal izquierda en los pacientes hipoperfundidos. Se ha comunicado una mejoría de la hipofrontalidad en pacientes esquizofrénicos tratados con apomorfina28, a través de la rehabilitación neurocognitiva28,29 y después de la administración de antipsicóticos atípicos30.

La hipoactividad frontal y temporal en pacientes esquizofrénicos es atribuida también al tratamiento neuroléptico. No obstante, existen argumentos que apoyan lo contrario, ya que se ha comunicado hipofrontalidad en esquizofrénicos sin tratamiento previo5,31 o con pocos días de administración de esos antipsicóticos32,33, lo que indica la presencia de este patrón de perfusión anómalo en estos pacientes antes del inicio de los síntomas y la prescripción de neurolépticos. En nuestra muestra, los pacientes estaban sometidos a dosis bajas de haloperidol, lo que no deja de ser un sesgo en la interpretación de los resultados.

También se ha comunicado la presencia de hipoperfusión temporal izquierda en esquizofrénicos predominantemente negativos10, esquizofrénicos sin tratamiento, en reposo y posterior a la administración del antipsicótico, sin modificaciones significativas después de un mes de tratamiento y a pesar de la mejoría clínica de los pacientes8. Existen comunicaciones de lesiones estructurales en el lóbulo temporal izquierdo asociadas a pérdida de materia gris en esa localización, medida con RM12, que son reflejadas como hipoperfusión temporal izquierda en estudios de SPECT en muestras homogéneas de pacientes con síntomas negativos de considerable deterioro10. Esa hipoperfusión asimétrica se justifica por la atrofia temporal izquierda o por la sobreactividad compensatoria del lóbulo homólogo derecho34. Otro autor califica de inconsistente el patrón de hipoperfusión temporal obtenido durante los estudios realizados, quizá por la ausencia de una evaluación cuantitativa entre otras diferencias metodológicas de los investigadores35.

La evidencia del hallazgo de esta lesión temporal izquierda relacionada con la sintomatología esquizofrénica, no cognitivo-dependiente y comunicada desde el inicio de la enfermedad, hace que este patrón de hipoperfusión sea un marcador biológico más estable que puede indicar la vulnerabilidad a la aparición de síntomas negativos y al desarrollo de resistencia terapéutica. Nos cuestionamos si el método de procesamiento de las imágenes facilita la aparición de esta lesión, que bien podría valorarse, junto con la hipofrontalidad, como una lesión pronóstico de la enfermedad esquizofrénica.

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